医学のあゆみ 287巻9号 (2023年12月発行)

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第1土曜特集　質量分析イメージング法を用いた創薬・医学研究――時空間マルチオミクスの力

はじめに池川　雅哉 287巻9号 , 2023年12月 , pp.617-617

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　このたび，質量分析イメージング法を主題とした医学・創薬研究についての特集を企画させていただいた．質量分析イメージング法の基礎から応用，また海外での動向に至るまでを俯瞰できる一冊となった．この技術の可能性と課題について熟知しておられる執筆者らが，最新の成果と将来への忌憚のない展望をご提供いただいたことに，まずもって深く感謝申し上げる．コロナ禍の長いトンネルを抜けた感のある昨今だが，今あらためて対面で行う学術集会の意義深さを思う．本特集も，2023年1月に京都で質量分析イメージング国際シンポジウムを開催したことに端を発し，長かったコロナ自粛からの復活の機運から生まれた賜物である．本シンポジウム開催については，京都生体質量分析研究会の石川冬木先生から心からのご支援を頂戴した．ここに深く御礼申し上げる次第である．

質量分析イメージング法の原理と応用大塚　洋一 287巻9号 , 2023年12月 , pp.619-625

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　質量分析イメージング（MSI）の特徴は，化学情報と空間情報に基づいて，生体組織に含まれる分子群の分布情報を可視化できる点にある．代表的なソフトイオン化技術である，マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（MALDI）やエレクトロスプレーイオン化法（ESI）を活用するMSIの原理とその応用例について概説する．試料成分の局所的なイオン化法と質量分析法を組み合わせることで，生体組織中の多彩な化学情報を可視化することが可能になる．近年，空間分解能やイオン化効率の向上に関する技術開発が進展し，1細胞スケールのMSIが可能となってきた．細胞内分子エビデンスに基づく組織の正常領域と異常領域の細胞識別や薬物分布の可視化技術は，バイオマーカー探索や疾患機序の理解などの医学研究・医療応用への適用が進められている．

メタロミクスに向けた高速・高感度イメージング平田　岳史 , 山下　修司 287巻9号 , 2023年12月 , pp.626-632

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　生体試料中での金属元素の分布状態を調べることで，金属元素の代謝機構や拡散・移動状態の理解，毒性評価，さらには他成分との相互作用などに関するさまざまな情報を引き出すことができる．最近10年間で，質量分析法を用いた標的成分の分布分析（質量分析イメージング法）が急速に進化し，広範囲に分布するさまざまな濃度レンジの標的成分を一度の分析で同時に解析できるようになってきた．さらに従来の質量分析イメージング法では，標的成分はアミノ酸，ペプチド，糖，代謝物などの生体分子に限定されていたが，新規イオン源の開発により，微量金属元素の分布情報に関しても同時に引き出すことが可能となった．メタロミクス研究は潜在的にはその重要性が意識されつつも，主として分析技術の制約から生命化学研究に最大限に活用されてこなかった．しかし，質量分析イメージング法の進歩を背景に，メタロミクス研究の新展開が期待されている．

マイクロダイアリシスとメタボロミクスの統合杉浦　悠毅 , 市原　元気 , 勝俣　良紀 287巻9号 , 2023年12月 , pp.633-639

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　細胞 “内” で生じる代謝変容の解析に，質量分析イメージング（MSI）やメタボローム解析が有用であることはいうまでもない．一方で，細胞 “外” に放出され，細胞間で授受される代謝産物，シグナル伝達低分子は，これらの手法で捉えることができない．本研究において，in vivoでの細胞間の代謝コミュニケーションを理解するために，生きた動物臓器から “細胞外” に放出される代謝物をマイクロダイアリシス（微小透析プローブ）で回収し，メタボローム解析を組みわせる手法を確立した．異なる時刻で回収した透析液中には，プローブを刺入した臓器構成細胞から細胞外スペースへ放出される代謝物が含まれている．したがって，マイクロダイアリシスとメタボローム解析の統合により，いつ，どのような代謝物をやり取りしているのかを理解することができる．

　今回，筆者らはラット心臓へプローブを挿入し，その後に虚血・再灌流障害を起こさせる心筋梗塞モデルの解析に適用した．その結果，意外なことに再灌流障害時に心筋細胞は活発かつ継続的にグルタチオンを放出していた．さらに，この細胞外グルタチオン放出が酸化ストレス防御システムを不活性化し，心筋細胞にフェロトーシス（酸化脂質細胞死）を誘導するメカニズムを見出した．また，このグルタチオン放出の薬理学的阻害は心筋保護的に作用し，傷害領域を減弱できることを確認した．以上から，細胞内・細胞外を区別したマイクロダイアリシスとメタボローム解析の統合アプローチは，臓器，細胞間での代謝コミュニケーションの理解に有用である．

質量分析イメージング法によるリピドームアトラスの創出内野　春希 , 有田　誠 287巻9号 , 2023年12月 , pp.640-647

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　組織の抽出液を液体クロマトグラフィタンデム質量分析（LC-MS/MS）に供すれば，1検体から数千の化合物ピークが得られ，最新の解析ソフトウェアを利用することで1,000分子種を超える生命の脂質多様性（リポクオリティ）情報が得られる時代となった．リピドミクスの技術革新により，普遍的に存在する脂質分子種に加えて，特定の臓器や細胞に濃縮する特徴的な脂質シグネチャーが数多く見出されてきた．これら生体内の脂質多様性や局在の形成メカニズムを明らかにし，その制御が破綻した際の病態解明を目指すうえで，その代謝・分解酵素や責任細胞の同定が必要である．そのためにも脂質代謝の時空間ダイナミクスを包括的に捉える重要性がこれまで以上に高まっている．

　本稿では，マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（MALDI）を用いた質量分析イメージング（MSI）による空間リピドミクスについて，関連技術であるイオンモビリティースペクトロメトリー（IMS）やポストイオン化（PI）法を含めて概説し，リピドームアトラス構築に向けた取り組みについて紹介する．

食品因子の腸管吸収の質量分析イメージング法松井　利郎 , 田中　充 287巻9号 , 2023年12月 , pp.649-654

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　食品機能因子をワイドターゲット検出し，可視化解析（イメージング）するための手法として，MALDI-MSI（matrix assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry imaging）法は極めて有用である．他方，多くの食品因子は低分子化合物であり，500 Da以下の低分子領域ではノイズシグナルによって検出が阻害されるため，食科学分野での質量分析イメージング（MSI）法の適用は限定的であった．このような制限に対して，キレート剤をマトリックス補助剤として添加するとノイズシグナル数が減少することや切片表面でのマトリックス結晶の均一化が達成できるなど，MSI法の適用範囲が拡大しつつある．また，さまざまな生理機能が報告されている一方で，MS検出感度が低いポリフェノール類に対して，イオン化に最適なマトリックス剤も見出されている．これらにより，生理活性ペプチドやポリフェノール類の小腸吸収過程での透過経路や代謝，分解挙動が可視化解明されており，今後，ますますのMSI法の活用が期待される．

循環器疾患領域の質量分析イメージング法尾上　健児 287巻9号 , 2023年12月 , pp.655-662

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　質量分析イメージング法（MSI）は，組織形態および組織内物質の局在を維持したまま，未知分子を含めて試料を解析できる手法である．筆者らは，この手法をいくつかの循環器疾患に適用してきた．ファブリー病の解析では，心臓に蓄積する主要な4種類のセラミドを同定し，5名の患者検体を比較して，それぞれの病態におけるセラミド蓄積量をも評価することができた．動脈硬化層および大動脈瘤の解析では，血管壁に蓄積する特徴的な脂質を同定し，虚血性心疾患モデルマウスの解析では，エネルギー代謝関連物質の局在を観察し，それぞれの病態における病理的意義を考察することができた．また，薬物動態の解析も行うことができた．しかし，循環器領域で重要な役割を果たしていると考えられる脂質に着目するだけでも，未解明の課題が多数残されている．今後，本手法の特徴をさらに多くの研究者や医師が認知し，自身の研究・臨床に本手法の適用を進め，多くの疾患メカニズムの解析や医学の進歩にいかされることを期待したい．

腎疾患領域の質量分析イメージング辻　雄大 , 齊藤　成 , 髙橋　和男 287巻9号 , 2023年12月 , pp.663-667

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　腎疾患領域において質量分析イメージング（MSI）は，糸球体や尿細管レベルの解像度が求められる．またMSIは組織切片を試料することから，ヒトを研究対象とする場合，診断を目的に採取された腎生検ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織を用いることが多いため，タンパク質のMSIを必要とする．近年，これらの問題が徐々に改善され，FFPE組織を用いて糸球体レベルの局在情報を取得することが実現できている．一方で，MSIの原理として一般的に定量性に弱点があるため，定量的な情報を取得することが求められる．免疫組織化学染色法などを駆使することでデータ検証も可能であるが，本稿では，ヒトの糸球体や尿細管において安定した定量情報を得る指標を提示した．現在のところ，疾患の鑑別や治療反応性のマーカー探索を目的としてMSIが利用され，病態の深層的な理解につながりつつある．今後，腎疾患領域でMSIはますます重要なツールになると期待される．

質量分析イメージング法を用いた肝臓の空間マルチオミクス解析井口　公太 , 波多野　悦朗 287巻9号 , 2023年12月 , pp.669-677

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　近年，シングルセル解析やマルチオミクス解析に注目の集まるなか，質量分析イメージング法（MSI）にて肝臓を評価する際，現状では，肝小葉内の肝細胞索に密に入り込む血管構造（liver zonation）により，細胞内と血管内を明確に組み分けることが困難である．時に肝臓組織と血液の両側面からの多階層，時空間解析が必要となる．また，死後変化や虚血性変化を受けやすいアデノシン三リン酸（ATP）のような代謝物を対象としたメタボローム解析には，heat stabilizerが有効である．本稿では，近年の肝疾患を対象としたMSIの実例について紹介し，これまで筆者らの手がけてきたマウス肝切除モデルにおける胆汁酸イメージング，ラット大腸癌肝転移モデルにおける代謝イメージング，ブタ脂肪肝発癌モデルにおけるタンパク質イメージング，ブタ白金製剤投与モデルにおける金属イメージングについてまとめた．

眼科領域での質量分析イメージング法奥村　直毅 287巻9号 , 2023年12月 , pp.678-683

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　眼科領域におけるマトリックス支援レーザー脱離イオン化法を用いた質量分析イメージング（MALDI-MSI）の応用事例について，自験例を交えて紹介する．眼球は外界の光を眼内に取り入れ，網膜で光の情報を神経情報に変換して，最終的に視神経を通じて脳に情報を伝えることで，“視覚” を得るための役割を果たしている．眼球は，網膜や視神経などの眼球の後方部分からなる後眼部と，角膜，結膜，水晶体，虹彩など眼球の前方部分からなる前眼部に分類される．このように眼球は役割も解剖学的な構造も異なるパーツから構成されており，これらすべてのパーツに重症の視力障害やQOL低下を生じる疾患がある．眼科領域におけるMALDI-MSIの応用例はまだ限られており，これからの分野であるが，標識物質を必要とせず一度の分析により数百から数千にも及ぶ物質を検出できるという特徴を生かした研究が試みられている．

アミロイドβの毒性配座理論に基づくオリゴマーモデルの合成と構造機能解析入江　一浩 287巻9号 , 2023年12月 , pp.685-691

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　アルツハイマー病（AD）に密接に関わっているアミロイドβタンパク質（Aβ）は，中央部分（Glu22，Asp23）でターン構造（毒性ターン）をとることにより凝集し，細胞毒性を示す．近年，高分子量の凝集体（フィブリル，アミロイド線維）よりも低分子量のオリゴマーが毒性本体と考えられている．そこで，各種多価性アミノ酸リンカーにより40残基のAβのさまざまな位置で架橋した二量体および三量体モデルペプチドを合成し，それらの構造機能解析を行った．その結果，それぞれのモデルにおいて，細胞毒性を示すうえで最も適切な架橋位置ならびに架橋長を明らかにすることができた．これらのモデルの凝集体の分子量を，イオンモビリティー質量分析法（IM-MS）ならびにNative PAGEにより解析したところ，細胞毒性を示すためには150量体以上の凝集体を形成すること，また，安定なオリゴマーとして存在することよりも毒性ターンを特徴する毒性配座をとることが，毒性発現において極めて重要であることが明らかになった．

神経変性疾患のプロテオミクス朴　洪宣 287巻9号 , 2023年12月 , pp.692-698

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　アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）に代表される神経変性疾患では，神経細胞内にさまざまなタンパク質からなる異常な凝集体の形成と蓄積が認められる．このタンパク質凝集体は神経細胞死を引き起こし，最終的に発症につながると考えられている．しかし，これらのタンパク質からなる凝集体がどのようなメカニズムで形成され，蓄積し，発症に至るのかについてはまだ不明な点が多く，異常タンパク質を同定し，生化学的に疾患発症に至るメカニズムを明らかにすることが重要と考えられている．組織または細胞に特異的なプロテオームを定量的に検討するプロテオミクスは，疾患脳における異常タンパク質の発現を解明するための理想的な技術である．本稿では，異常タンパク質の同定からバイオマーカーの開発まで，神経変性疾患の病態研究において幅広く用いられているプロテオミクスについて，筆者らの研究を含めて総説的に紹介する．

神経免疫疾患のヒト脳プロテオーム解析池川　雅哉 , 韮澤　崇 , 近藤　誉之 287巻9号 , 2023年12月 , pp.699-707

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　多発性硬化症（MS）は，中枢神経系（CNS）の炎症，脱髄，軸索変性などを主徴とする自己免疫疾患である．MSは，類縁疾患である視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）との鑑別診断や疾患修飾薬（DMD）による治療の選択肢は広がったものの，時間・空間多発的に進行するヒト神経病理についてはいまだ解明されていない部分も多い．今日，脳と免疫に関する新たな発見とともに，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の脳への影響をはじめ，脳血管障害やアルツハイマー病（AD），筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患脳を対象とした空間マルチオミクス解析への期待は高まっている．本稿では，MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）マウスCNSの質量分析イメージング法（MSI）を用いた解析例を紹介する．また，プロテオームレベルのMSIと神経免疫組織化学の新しい潮流について紹介した．さらに，MSIとMRIなどのin vivo画像診断手段との統合の新たなイメージング戦略について，若干の考察を加えた．

虚血性脳卒中におけるプロテオミクスとアドレノメデュリンの役割石山　浩之 , 猪原　匡史 287巻9号 , 2023年12月 , pp.709-714

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　急性期再灌流療法の台頭により虚血性脳卒中の予後は劇的に改善したが，脳卒中はいまだに死亡や身体機能障害の主たる原因疾患であり，早期診断バイオマーカーや新規治療ターゲットの開発は喫緊の課題である．虚血性脳卒中には確立した診断バイオマーカーが存在せず，再灌流療法や抗血栓薬のように閉塞血管や血栓に対する治療が主体で，病態の主座である脳組織を標的とした治療は未確立である．近年の質量分析機器の進歩により，組織や血液中のタンパク質を網羅的に解析するハイスループット技術であるプロテオミクスが発展し，数多くの虚血性脳卒中に関連したタンパク質が同定された．なかでも，虚血に対し高い応答性を示すアドレノメデュリン（ADM）は，血管拡張および血管新生による神経保護作用を有し，虚血性脳卒中におけるペナンブラを反映することから，診断バイオマーカーのみならず，治療薬としても期待され研究が進められている．

アミロイドーシスと質量分析イメージング堂本　裕加子 , 内木　宏延 287巻9号 , 2023年12月 , pp.715-721

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　アミロイドーシスは，アミロイド前駆体タンパク質がβシート構造を形成し，細胞外基質に沈着することで臓器障害を引き起こす疾患である．アルツハイマー病のアミロイドβは広く知られているが，本稿では主に全身性アミロイドーシスに焦点を当てる．全身性アミロイドーシスの診断は，病理組織検体からのアミロイド沈着の確認と，免疫組織化学や質量分析法によるアミロイド前駆タンパク質の同定に基づく．マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（MALDI）を活用した質量分析イメージング法（MSI）は，全身性アミロイドーシスの診断においてはまだ主流ではない．しかし先行研究では，鑑別診断に有効なペプチド鎖の特定が可能であることが示唆されている．筆者らは，同一のタンパク質由来のペプチド鎖の組織内分布の違いを指摘することで，この技術が研究ツールとしての価値を有すると認識している．将来的には，装置の性能の向上や方法の確立により，免疫組織化学を用いた多重染色法に匹敵する情報を提供するツールとしての可能性があると考えられる．

薬物性肝障害研究における質量分析イメージング法の応用例外山　友美子 , Kerri　J. Grove , Patrick　J. Rudewicz 287巻9号 , 2023年12月 , pp.723-727

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　医薬品開発において，開発中止および市場後撤退の原因として薬物性肝障害（DILI）が知られる．なかでも特異体質性のDILIは発症予測が困難であり，研究に多額の投資が行われた後期開発段階で現れることが多い．そこで，薬物が肝臓へ及ぼす影響を創薬開発の早期段階で正確にとらえられる評価系の確立が求められる．本稿で紹介する質量分析イメージング法（MSI）は生体内の分子局在を可視化する技術であり，病理診断や病態解明に対する新たなアプローチとして近年発展を遂げている．本研究では抗マラリア治療薬であるアモジアキン（AQ）投与ラットの肝臓を対象としてMSIを施し，肝臓組織内におけるAQおよび代謝物の分布図を取得した．その結果，AQは門脈三つ組（portal triad）付近で強度が高く，中心静脈付近で強度が低い分布を示した．肝小葉内でのAQ代謝物の空間的および時間的分布を詳細に解析することは，肝障害を引き起こす反応性代謝物の分子メカニズム理解の一助となる．

質量分析イメージング法を用いたイムノメタボリズムの可視化と疾患解析岡邑　舞子 , 山口　真一 , 池川　雅哉 287巻9号 , 2023年12月 , pp.729-733

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　種々の疾患における生体の免疫応答を免疫細胞レベルや代謝レベルから捉えるイムノメタボリズムという概念は，今や新しい学問領域として世界的な潮流となった．内因性イムノメタボリズムは細胞レベルの，外因性イムノメタボリズムは個体レベルの免疫・代謝応答を解析対象とし，これらを統合的に解析するうえで質量分析イメージング法（MSI）は，新たな可能性を提案している．筆者らは，疾患動物モデルを用いたメタボロームレベルのMSIの開発を行い，有効なワークフローを確立した．本稿では，齧歯類を対象とした骨髄，胸腺，リンパ節などを含む胸部組織のMSIの実際と，有効な画像統計解析について紹介する．疾患動物モデルの解析からヒューマンバイオロジーへ，研究開発の可能性について若干の考察を試みた．

質量分析イメージング研究の海外動向新間　秀一 287巻9号 , 2023年12月 , pp.735-740

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　質量分析イメージング（MSI）は，質量分析を用いた表面分析手法のひとつであり，試料に含まれる成分分布を画像化することができる新しい分子イメージング手法である．現在，質量分析のなかでも最も発展している分野のひとつであり，世界中でさまざまな基礎研究から応用研究まで行われている．このように発展を続けるMSI分野は，独自の学術団体が欧米それぞれで存在している．しかし，2023年に両団体は発展的に解消され，新たな国際学術団体が発足する．本稿では，MSIの海外動向の現状としてMSIの歴史を振り返るとともに，欧米の学術団体発足に関する経緯から，2023年のアメリカ質量分析学会（ASMS）での主要トピックまでを含め解説したい．

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医学のあゆみ
287巻9号
(2023年12月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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