医学のあゆみ 285巻9号 (2023年5月発行)

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巻頭カラー　学会レポート

第31回日本医学会総会2023東京ビッグデータが拓く未来の医学と医療～豊かな人生100年時代を求めて～ 285巻9号 , 2023年5月 , pp.i-viii

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　4月21日～23日の3日間にかけて，第31回日本医学会総会が東京・丸の内，有楽町で開催された．東京開催は2011年以来となるが，前回は東日本大震災の影響で開催規模を大幅に縮小したため，本格的に開催されるのは24年ぶりとなる．

特集　生体模倣システム（MPS）の発展と創薬応用

はじめに梅澤　明弘 285巻9号 , 2023年5月 , pp.775-775

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　本特集では，ヒト細胞を利用した生体模倣システム（microphysiological system：MPS）による創薬支援ツールについて，各分野の専門家により紹介してもらった．その利用法は，主に薬剤の安全性評価，有効性評価，薬物動態評価がある．安全性評価では薬剤の安全性を評価するため，有害性の評価と標的組織の生理学的な応答を評価する．有効性評価では薬剤の有効性を評価するため，治療標的となる疾患の生理学的機能に関連する評価指標を設定する．薬物動態評価では薬物動態を評価するため，薬物の代謝，吸収，分布，排泄に関する評価を行う．従来の動物実験に代わる創薬研究において代替手段として注目され，MPSがどのように創薬支援に貢献するのか，またどのような技術的な進展があるのか，さまざまな角度から取り上げた．たとえば動物実験代替法，創薬応用，MPSデバイス，肝臓生体模倣システム，肝トランスポーターと薬剤応答性，また小腸上皮のMPSについて概説し，最後に，日本医療研究開発機構（AMED）における取り組みを紹介する．

動物実験代替法に関する国際機関の動向小島　肇夫 285巻9号 , 2023年5月 , pp.777-780

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　動物実験の3Rs原則に起因してはじまった動物実験代替法（以下，代替法）の開発は，昨今，NAM（new approach methods）へと進もうとしている．この理由として，全身毒性の評価において，動物実験と比較して単独の代替法のみで置き換えることは不可能であることがわかってきたので，化学物質の有害性およびリスク評価を代替法などの新興技術，方法論，アプローチ，またはその組み合わせで評価するというNAMを活用した戦略への切り替えが進んでいる．NAMの重要な鍵となる新興技術のひとつである生体摸倣システム（MPS）を用いた医薬品開発への期待はますます増していると考える．

生体模倣システムの医薬品の研究開発への活用 -――その価値と可能性手塚　和宏 , 山下　彩貴 , 田端　健司 285巻9号 , 2023年5月 , pp.781-786

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　生体模倣システム（MPS）への期待が高まっている．MPS技術の進展に加え，製薬企業のMPSへのニーズが具体的になり，さらに動物実験の科学的な課題が露見したり，社会動向が変化したりしていることが原因である．このような情勢は，beyond animal model movementとよぶことができる．近年，MPSは取得したデータが新薬臨床試験開始申請（IND申請）に利用されたり，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬のスクリーニングに活用されたりしている．人工知能（AI）を活用したMPS研究のトレンド分析の結果，MPSは神経系や幹細胞，上皮/内皮機能と細胞遊走，がんやレギュラトリーがキーワードとして浮き彫りになった．製薬企業がより複雑な疾患に対して創薬研究を行う際には，MPSを戦略的に活用することが重要である．これを推進するには，ロボティクスを含めた自動化技術の活用がカギを握るであろう．

小腸と肝臓の生体模倣システム松永　民秀 285巻9号 , 2023年5月 , pp.787-792

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　生体模倣システム（MPS）は，既存技術では実現できなかった高次なin vivo機能をin vitroで可能とする技術体系を指す．入手可能な製品として開発されているMPSの多くは小腸や肝臓を対象としている．小腸MPSに対しては高次の吸収率の予測が期待されているが，ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞の出現によって対応可能となった．一方，現時点の技術では困難な長期培養や腸内細菌との共培養に対するMPSへの期待は大きい．肝臓MPSに関しては活性代謝物や反復/長期曝露による毒性評価系の開発が期待されている．三次元培養により長期間にわたり高い機能を維持することが可能となる．また，複数の細胞との共培養により病態解明や治療薬開発への利用が期待される．今後のMPSの展望として，米国で新薬開発における動物実験の義務を廃止する法案が成立したことにより，今後，さらにMPSの実用化に向けた研究が加速するものと思われる．

生体模倣システムを利用した薬物動態学研究楠原　洋之 , 石田　誠一 285巻9号 , 2023年5月 , pp.793-797

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　生体模倣システム（MPS）は，臓器環境に近づけた環境下で細胞を培養することで臓器機能を模倣したin vitroモデルとして，医薬品開発をはじめとした種々の領域への適用で期待されている．MPSを実現するためさまざまなデバイスが国内外で開発され，すでに市販されているものもある．薬物動態において重要な臓器である肝臓や腎臓，消化管などをin vitroで再現するため，iPS由来細胞やヒト臓器由来細胞がデバイスに搭載され，管状構造や絨毛様構造の形成，各臓器における代表的な薬物代謝や薬物輸送の機能を維持していることが確認されている．一方で，デバイスの基材や構造により細胞接着や維持するための条件探索，収着による薬物の実効濃度の低下，微小流路における薬物速度論など，MPS特有の課題もある．デバイス，細胞などMPSに関連した技術開発も急速に進んでおり，新薬の薬物動態特性や安全性情報を取得するための不可欠の実験系へと成長するものと期待される．

薬剤性肝障害回避に向けた肝臓生体模倣システムへの期待荒木　徹朗 285巻9号 , 2023年5月 , pp.799-803

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　薬剤性肝障害（DILI）は，安全性を理由とする医薬品研究開発の中止や市場撤退の原因になることが多く，その臨床予測系の開発はわれわれ製薬企業にとって長年の研究課題である．ここ数年の間に，生体模倣システム（MPS）を用いた肝毒性評価モデルが複数の欧米MPSベンチャーから相次いで発表されており，iPS細胞などの技術と組み合わせることで，肝MPSはこれまで非臨床での再現が難しかった，長期曝露時の肝障害や肝障害発症に至る複雑な作用機序を評価できると期待されている．また近年，低分子化合物以外の医薬品（新規モダリティ）の開発が増加しているが，これらは動物実験結果から臨床への外挿がより難しいことが多く，ヒト細胞を用いた肝MPSが非臨床安全性評価に有効であると考えられる．今後，MPS開発企業や大学・アカデミア，製薬企業，医薬品開発業務受託機関（CRO），規制当局が協力し，MPSの検証，普及，行政受容を積極的に進めていくことが望まれる．

薬物の肝胆系輸送を担うトランスポーターの重要性と機能予測の現状前田　和哉 285巻9号 , 2023年5月 , pp.805-812

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　薬物の主要な消失経路である肝臓では，基質認識性の広範な多数の代謝酵素やトランスポーターが協調的に機能することにより，効率よい異物解毒が実現されている．特に，肝取り込み・胆汁排泄過程には数多くのトランスポーターが同定されており，本来の物性では容易に膜透過できないような物質の膜透過を制御していることが知られている．これらの遺伝子変異や薬物相互作用などに起因する機能変動が薬物の血中濃度や薬効・副作用にも影響する事例は，臨床でも複数報告されている．したがって，これらのヒト個体における機能をin vitro実験により予測する方法論が議論されているが，さまざまな点で課題を抱えている．本稿では，トランスポーターの肝胆系輸送への重要性を示すとともに，in vitro実験系による機能予測の現状と課題についてまとめた．

小腸上皮細胞を用いた生体模倣システム梅澤　明弘 , 守永　健一 , 陳　俊龍 285巻9号 , 2023年5月 , pp.813-816

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　生体模倣システム（MPS）とは，人間の生体内環境に近い環境を再現し，薬剤の効果や毒性を予測するシステムであり，従来の細胞培養や動物実験に比べ，正確で効率的な薬剤開発が期待できる．MPSにおいて人間の小腸上皮細胞は，薬剤の吸収や代謝に重要な役割を果たす細胞である．小腸上皮細胞は試験管内でも増殖させることができ，正確な薬剤評価が可能となり，薬剤開発の効率化が期待される．また患者個人の細胞を用いて，個別化された治療法の開発にも応用できる可能性がある．患者個人の細胞を用いることで，薬剤の効果や毒性をより正確に評価し，より適切な治療法の開発が可能となる．疾患モデルや薬剤の前臨床評価には，ラットやマウスといった小型哺乳類動物モデルが利用される．ラットやマウスは繁殖周期が短く，飼育や操作が容易であり，ヒトとゲノムや生理学的な特性を有する．解毒経路，発生および病理組織学的特徴はヒトと類似し，希少疾患研究，感染症研究，癌研究，および毒性学研究といったヒト疾患モデルおよび薬剤代謝モデルとして使用される．しかし，薬剤の前臨床評価において，マウスやラットモデルの使用に関して細胞モデルに代替できるところを代替しようとする動きが活発になっている．

AMED-MPS事業国立研究開発法人日本医療研究開発機構再生・細胞医療・遺伝子治療事業部再生医療研究開発課 285巻9号 , 2023年5月 , pp.817-822

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　近年，マイクロ流体デバイスの技術が発達し，創薬分野で生体模倣システム（microphysiological system：MPS）の研究開発が世界的に進められている．米国食品医薬品局（FDA）では，MPSを “生態機能をin vitroでモデル化することを目的とした，生理的側面を模倣した微小環境に細胞を曝すためのマイクロスケール細胞培養プラットフォーム．単培養，共培養，オルガノイド，組織/器官に由来する培養体から構成される” と定義している^1）．医薬品開発における薬物動態や安全性を評価する新たなツールとして，また動物実験の代替として大きな期待が寄せられている．国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）では，2017年度より “再生医療・遺伝子治療の産業化に向けた基盤技術開発事業（再生医療技術を応用した創薬支援基盤技術の開発）；MPS事業” を立ち上げた．当該事業は2021年度に5年間の事業期間を終えたが，2022年度より第2期事業として，“再生医療・遺伝子治療の産業化に向けた基盤技術開発事業（再生医療技術を応用した高度な創薬支援ツール技術開発）；MPS2” を新たに開始した．MPS2では前事業での知見を生かし，早期の社会実装の実現を目指す．

TOPICS　疫学

食の炎症性 -――食事性炎症指数（DII）と高齢者の生活の自立度増田　桃佳 285巻9号 , 2023年5月 , pp.823-824

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食の炎症性

　食が健康に影響する背景にあるメカニズムのひとつとして慢性炎症があげられる．慢性炎症とは弱い持続的な炎症状態のことであり，心血管疾患，2型糖尿病，アルツハイマー病，がんなどの非感染性疾患の病態基盤として近年着目されている^1）．個別の栄養素の摂取量と慢性炎症の関連について，飽和脂肪酸や炭水化物は炎症を促進することが報告されており，n-3系脂肪酸やビタミンA，ビタミンC，マグネシウムなどは炎症を抑制することが報告されている^2）．実際の食事ではさまざまな栄養素・食品を組み合わせて摂取するため，食生活の炎症性を総合的に評価する食事性炎症指数（dietary inflammatory index：DII）が開発された^3）．DIIスコアは，食物摂取頻度調査などから得られた各栄養素・食品の摂取量をそれぞれの炎症レベルと掛け合わせた値の和として計算される．栄養素・食品の炎症レベルは，2,000件以上の先行研究をもとに推定されたものである．DIIスコアが高いほど食の炎症性が高く，低いほど食の炎症性が低い．DIIスコアは，菜食中心の食生活や地中海食で低いことが報告されている^4,5）．

TOPICS　細菌学・ウイルス学

腸管感染性ウイルスの無症候性感染関家　紗愛 285巻9号 , 2023年5月 , pp.824-825

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腸管感染性ウイルスの疫学

　ノロウイルス，ロタウイルス，アデノウイルスなどの腸管感染性ウイルスは，宿主に下痢症を引き起こす主要なウイルスである^1）．下痢症は2016年において世界の死因の第8位であり，160万人以上の死亡をもたらした^1,2）．腸管感染性ウイルスに対する有効な抗ウイルス薬は存在せず，主に対症療法をとるため，感染予防が重要である．腸管感染性ウイルス感染には症状を伴わない無症候性感染が存在する．無症候性感染者は無自覚にウイルスを環境中へ排出するため，感染予防策の大きな妨げとなっている．

連載　医療DX――進展するデジタル医療に関する最新動向と関連知識・Vol.19

AIの目で心電図を読み直す谷口　浩久 , 田村　雄一 285巻9号 , 2023年5月 , pp.826-831

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◎昨今，人工知能（AI）を使ったモノやサービスの開発が盛んに行われており，医療の分野でもAIを使った研究や医療機器開発が多く行われている．特に心電図読影の分野では画像認識技術の向上により心電図の画像データを大量に学習することで作成されたAIを使った心電図自動診断の研究報告が多くされている．またこれまでブラックボックスとされていたAIの判定の過程を人間の目で可視化できるような研究も行われている．最新の研究では心電図を使って左室機能不全や一過性心房細動の発症予測など，人間の目では通常，心電図から認識できない所見や徴候をAIを使って検出しようとする試みが行われている．疾患の徴候を検出するAIを利用して，病気の発症前に高リスク群の患者を効率よくスクリーニングすることができるようになることが期待される．

連載　救急で出会ったこんな症例――マイナーエマージェンシー対応のススメ・Vol.9

重症熱性血小板減少症候群（SFTS）とは？ -――新型コロナウイルス感染症や熱中症に紛れている危険な感染症を見逃すな！大村　大輔 285巻9号 , 2023年5月 , pp.833-838

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◎重症熱性血小板減少症候群（SFTS）はテレビや新聞などで取り上げられ急速に人口に膾炙している．しかし実際に診たことのある医師が多いとは言えず，さらに意外に知られていないが，西日本と東日本で浸淫度に違いがある．SFTSは特に西日本全域で急速に増加しており，比較的まれな東日本に流入するのも時間の問題と思われる点を強調したい．さらに夏季を中心に高熱・頭痛・倦怠感，筋肉痛，食思不振，吐き気，嘔吐，下痢等の症状を呈する本疾患は，2020年以降は特にCOVID-19や熱中症と時に紛らわしく，自験例を含めて鑑別を要するため診断に時間がかかる事例が散見される点も忘れてはならない．また新型コロナ禍でのアウトドア・リクリエーションの隆盛やペット飼育のブームなども，これらの状況の悪化に拍車を掛けている．草むらや藪でのマダニとの接触可能性や原因不明の病気をもつネコやイヌとの接触歴等の病歴では本疾患を想定し，早期の採血などを検討する必要がある．

　SFTSは日本紅斑熱やツツガムシ病などと症状が類似しており鑑別が難しいが，血液検査で白血球減少（＜4000/μL）・CRPが正常値であること，意識障害を伴っていることなどはSFTSを疑う特異度を上昇させる．特異的な治療法は存在しないが，早期発見のうえでバイタル管理などが重要となるため，留意したい疾患である．

FORUM

ものごとの見方，考え方 -――Critical Thinking，Critical Readingのすすめ西村　秀一 285巻9号 , 2023年5月 , pp.839-840

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　光陰矢の如し．高齢の域に入った今思えば，これまでの研究生活はあっという間だった．この間自分は何をしていたか．その時々の興味に任せ手を出しては完結できない，中途半端の繰り返しだったのようにも思える．こんな消え去る者でもこれからの人たちに役立ててもらえそうな何らかのメッセージを贈れるのでは，と思いこのエッセイを引き受けた．お題はこの副題だった．何を書く？　そうだ，自分が論文を読むときに気をつけていること，論文抄読会でラボメンバーによく言っていることを中心に書けば，何とかなる．そんな安易な気持ちでお引き受けした．だが実は後悔している．そんなものと思っていただいて結構．なんだかんだ言っても，みな当たり前のことじゃないかと言われそうである．そう，当たり前をあえて言葉にしてみただけである．

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目次 285巻9号 , 2023年5月

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学会Information／次号の特集予告 285巻9号 , 2023年5月 , pp.843-843

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奥付 285巻9号 , 2023年5月 , pp.844-844

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基本情報

医学のあゆみ
285巻9号
(2023年5月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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