医学のあゆみ 277巻2号 (2021年4月発行)

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特集　ここまでわかった細胞老化と腫瘍

はじめに笹野　公伸 277巻2号 , 2021年4月 , pp.143-143

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　生体内では細胞にDNA損傷などの細胞傷害が生じた際に，腫瘍化や傷害細胞の蓄積を防ぐため，これら傷害を受けた細胞の細胞周期を不可逆的に停止し，生体系から排除しようとする機構が知られている．この現象を “細胞老化” とよび，老化した細胞では種々の特徴的な形態学的変化（細胞質の膨化や空胞化など）や，ミトコンドリアを主体とした細胞内小器官の機能不全が生じることが示されてきた．

　一方，上記の老化した細胞はSASP（senescence-associated secretory phenotype）ともよばれており，種々のサイトカインやケモカインなどを誘導することで免疫細胞を動員し，炎症を惹起することが報告されている．加齢とともに酸化ストレスなどの細胞傷害を引き起こすストレスへ長期間曝露されることでSASPが発生し，それに起因する慢性炎症が蓄積することから，悪性腫瘍や変性疾患，循環器疾患などの数多くの加齢に伴い増加する疾患の病態との関連性，すなわち，細胞と個体レベルの老化現象の関連性が提唱されてきた．しかし一方で，細胞傷害を引き起こすストレスへの曝露，およびその結果としてのSASP状態の持続はかならずしも加齢性変化と関連するとは限らない．このことから，個体の老化に伴い老化現象を生じる細胞数は増加する傾向にはあるものの，個体と細胞レベルでの老化は別の次元で考えるのが望ましい．

細胞老化と腫瘍化 -――防御機構の破綻城村　由和 , 中西　真 277巻2号 , 2021年4月 , pp.145-148

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　今から60年ほど前に，ヒトの正常細胞が通常の培養条件では50～60回程度分裂（分裂寿命）した後に，恒久的に増殖を停止することが見出された．この増殖を停止した細胞は老化細胞とよばれ，代謝的に活性化されており，長期間にわたり生存することが可能である．近年になり，分裂寿命以外にもDNA損傷や酸化的ストレス，さらにはがん遺伝子の活性化などによっても細胞老化が誘導されることがわかった．このように，老化細胞はさまざまなゲノムストレスにより誘導され，恒久的増殖停止を特徴とするため，発がん防御機構の一端として機能することが示唆されている．実際に，個体内において老化細胞はがん組織にはほとんど存在せず，前がん病変や良性腫瘍において高頻度で同定される．一方，老化細胞の特徴としてさまざまな炎症性サイトカインや増殖因子を分泌すること知られている．これにより周囲の組織に微小炎症を誘導することで細胞非自律的に発がんを促進する可能性も提唱された．これらのことから，細胞老化は発がんに対して抑制的にも促進的にも機能することが考えられる．

がんにおける細胞老化の多彩な機能宮田　憲一 , 高橋　暁子 277巻2号 , 2021年4月 , pp.149-153

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　がんは40歳をすぎると罹患率が急激に上昇する加齢性疾患であり，近年その原因のひとつとして細胞老化の関与が明らかになりつつある．細胞老化は，生体においてがん抑制機構として働くことが知られているが，細胞老化を起こした細胞（老化細胞）にさらなる遺伝子変異が起こると，増殖停止状態を乗り越えて，発がんへと至る可能性が示唆されている．興味深いことに，がん治療の過程でも，がん細胞やがん間質細胞において細胞老化様の形質変化が起こることが報告されている．そこで，老化細胞へ選択的に細胞死を誘導できるsenolytic薬の投与によって，細胞老化様の形質を獲得したがん細胞や間質細胞を標的とする新しいがん治療戦略が期待されている．細胞老化の分子機構と多彩な機能を理解し，それを制御することは，深刻な高齢化社会を迎えたわが国において重要な課題である．本稿では，がんにおける細胞老化研究の最新の知見を概説する．

細胞老化随伴分泌現象（SASP）のがん微小環境における役割大谷　直子 277巻2号 , 2021年4月 , pp.154-162

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　細胞老化はDNA損傷によって誘導される不可逆的細胞増殖停止状態である．近年，細胞老化を生じた細胞から，炎症性サイトカインやプロテアーゼ，増殖因子など，さまざまな分泌タンパク質が産生される細胞老化随伴分泌現象（SASP）が生じることが明らかになった．SASPは培養細胞だけでなく生体においても生じており，正常個体における生理作用やさまざまな病態に関係することがわかってきている．SASP現象において非常に多くの種類の分泌因子が産生されるが，最近，重要なSASPの内因性誘導機構として，細胞老化により生じるDNA断片によるcGAS-STING経路の活性化が明らかになった．一方，生体においては，さまざまな外因性トリガーがさらにSASP誘導を促進する．本稿では上記に加え，筆者らが明らかにした肥満関連肝がんの微小環境の肝星細胞で生じているSASPのがん促進作用について概説する．さらに，最近注目されている細胞老化した細胞の除去法（senolysis）と，細胞老化を利用したがんの治療法（senotherapy）についても紹介する．

細胞老化と肺がん発生杉山　悠真 , 丸山　光生 277巻2号 , 2021年4月 , pp.163-167

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　細胞老化は，ストレスや損傷を受けた細胞が不可逆的に分裂を止めることで遺伝的不安定性を回避する，がん化を防ぐ生体システムであると考えられていた．しかし，老化した細胞が積極的に炎症性メディエーターやマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）などを分泌する，細胞老化随伴分泌現象（SASP）という性質が認知されたことで，慢性炎症との関係が明らかとなってきた．炎症が発がんや腫瘍形成に対して促進的に作用することはすでに多くのがんで報告されており，実際に肺の炎症性疾患である慢性閉塞性肺疾患（COPD）と肺がん発生のリスクは非常に強い相関が認められる．また，肺がんの発症頻度は年齢とともに加速することから，加齢に伴う何らかのファクターがその発生に寄与していることは自明である．本稿では，加齢とともに肺に蓄積する老化細胞と肺がん発生の関係について，主に炎症という側面から俯瞰的に考察する．

CAFs（cancer associated fibroblasts）と細胞老化井上　千裕 277巻2号 , 2021年4月 , pp.168-171

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　癌関連線維芽細胞（CAFs）は，癌間質に存在する活性化した線維芽細胞であり，種々の可溶性因子の産生・分泌を介して，周囲の細胞と相互作用して癌の進行や治療効果などに影響を与えることが知られている．一方，老化線維芽細胞は細胞老化関連分泌形質（SASP）により，可溶性因子の産生・分泌といったCAFsと共通した特徴を示す．近年，癌間質に存在する老化線維芽細胞が癌の進行に影響することも示されてきている．一方，CAFsの性質すべてが細胞老化による変化で説明しうるものではなく，実際の癌間質では老化CAFsと非老化CAFsが混在している．CAFsは多彩な性質を有することが知られているが，細胞老化はこの多様性の原因の一端を担っていると考えられる．化学療法に用いられる薬剤や放射線照射によって細胞老化を誘導されたCAFsが，癌の予後に影響を及ぼす可能性も示唆されており，今後，老化CAFs，非老化CAFsの役割を明らかにし，老化CAFsを標的とした特異的治療の開発が期待される．

副腎腫瘍と細胞老化 -――コルチゾール/ストレスと細胞老化笹野　公伸 , 高　鑫 , 北脇　優子 , 山崎　有人 277巻2号 , 2021年4月 , pp.172-176

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　種々のホルモンのなかでも，コルチゾールを含む糖質コルチコイドは生体防御機構のなかできわめて重要な役割を果たしている．しかし，このコルチゾールも過剰状態になると細胞傷害を引き起こすことはよく知られてきた．とくに，コルチゾールを過剰産生するクッシング（Cushing）症候群を伴う副腎皮質腫瘍ではSASPとよばれる状態を励起し，腫瘍細胞に細胞老化を生じさせることが近年の研究成果から明らかにされた．現在，このコルチゾール過剰状態と細胞老化は慢性的に持続するストレスとの関係でも大きな注目を集めている．

乳癌・前立腺癌ホルモン療法後の細胞老化を介した治療抵抗性獲得田中　亨 277巻2号 , 2021年4月 , pp.177-179

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　近年，腫瘍進展と細胞老化やそれに関連するsenescence-associated secretory phenotype（SASP）との関係性が注目されている．筆者らの研究グループでは，性ホルモン除去により，乳腺・前立腺上皮細胞では細胞老化が誘導されることを個体レベルで明確にした．そして，androgen deprivation therapy（ADT）後に外科的に切除された前立腺組織と未治療で切除された前立腺組織を比較し，ADT群では非腫瘍性上皮細胞，残存癌細胞，腫瘍間質でSASPが生じていることを見出した．また，性ホルモン除去に伴う細胞老化では酸化ストレスが成因のひとつであり，ADT後に残存する前立腺癌では抗酸化反応が亢進して細胞老化を回避していることを明らかにした．腫瘍が細胞老化に伴う変化を利用しながら治療抵抗性を獲得する具体例として，今後の展開が期待される．

TOPICS　泌尿器科学

前立腺肥大症の薬物療法の最前線黒田　秀也 277巻2号 , 2021年4月 , pp.181-181

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　前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia：BPH）は男性高齢者の生活の質（QOL）に大きな影響を与える重要な疾患である^1）．BPHの手術件数は1990年代以降大きく減少しているが，その背景にはこの30年間における薬物療法の進歩がある．BPHを有する高齢者には合併症が多く，手術リスクが大きくなるため，薬物療法の重要性はますます増加している．

TOPICS　放射線医学

頭頸部腫瘍に対するホウ素中性子捕捉療法の現状鈴木　実 277巻2号 , 2021年4月 , pp.182-183

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　放射線治療は，放射線生物学で得られた知見を積極的に臨床に取り入れてきた．例として，新規の分割照射法の導入，分子標的薬との併用療法などがあげられる．今回，紹介するホウ素中性子捕捉療法（boron neutron capture therapy：BNCT）は，ホウ素を含有した薬剤が腫瘍内あるいは正常組織内で，微視的にどのように分布するかにより，治療効果，有害事象が大きく変化する．BNCTの基礎研究を進めるにあたり，放射線生物学，腫瘍生物学の知見が非常に重要である．本稿ではBNCTの原理を中心に，頭頸部がんに対するBNCTの現状を報告する．

ポリビニルアルコールでホウ素中性子捕捉療法の治療効果を向上野本　貴大 277巻2号 , 2021年4月 , pp.183-185

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ホウ素中性子捕捉療法

　ホウ素中性子捕捉療法（boron neutron capture therapy：BNCT）とは，ホウ素（¹⁰B）にエネルギーの低い中性子（熱中性子）を照射して核反応を起こし，それにより産生される細胞傷害性の高いα線とLi反跳核を利用してがん細胞を殺傷する方法である．α線とLi反跳核の飛程は10μm以下と，細胞1個分の大きさに相当する程度なので，がん細胞だけでこの核反応を誘導することができればきわめて低侵襲的ながん治療を行うことができ，従来の放射線療法では治療が困難であった多発性・再発性のがんに対して有用であると期待されている^1）．今年6月には，「切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部癌」に対して保険適用されることとなった．

連載　この病気，何でしょう？知っておくべき感染症・Vol.3

赤痢アメーバ症（海外には行っていないのにどうして？）倉井　華子 277巻2号 , 2021年4月 , pp.186-191

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Summary

　赤痢アメーバは寄生虫の一種である原虫を経口摂取することにより感染が成立する．無症候病原体保有者が多く，10％程度のものが発症する．感染経路は途上国などで水や食事から感染する経路と性交渉で感染する経路が主である．近年は国内で性交渉をきっかけに感染する例が多い．海外渡航歴のない赤痢アメーバ症を診断した場合には他の性感染症の検索も行う．病型は腸管アメーバ症と腸管外アメーバ症に大別され，前者では下痢・腹痛・血便などの症状を認め，後者では最も多いのが肝膿瘍であり，発熱・右季肋部痛を呈する．診断は検体を顕微鏡で観察する方法，血清抗体を調べる方法が主であったが，2017年に抗体検査が中止となった．治療はメトロニダゾールの内服または静注が第一選択である．便からシストが消えない場合はパロモマイシンを追加投与する．

連載　いま知っておきたい最新の臨床検査――身近な疾患を先端技術で診断・Vol.2

血液検査によるがん診断の展望堀江　沙良 , 落谷　孝広 , 松﨑　潤太郎 277巻2号 , 2021年4月 , pp.193-198

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◎リキッドバイオプシーとは，血液などの体液の採取によって病理診断に匹敵する精度で疾患診断しうるものと期待される新技術である．その解析標的には細胞外DNA，microRNA，血中循環腫瘍細胞，エクソソーム，tumor-educated platelets（TEPs）などがあげられる．がんの早期診断，治療方針の最適化や治療後のモニタリングへの有用性が期待される．いずれの標的も検出方法や評価方法が十分には成熟しておらず，臨床応用に向けて技術開発が進められている．臨床において長く使用されている腫瘍マーカーに加え，現在開発されているがんバイオマーカーの特徴や応用について紹介する．

FORUM　天才の精神分析――病跡学（パトグラフィ）への誘い・18（最終回）

デイヴィッド・リンチ -―― “発症” する映画斎藤　環 277巻2号 , 2021年4月 , pp.199-201

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統合失調症親和者リンチ

　デイヴィッド・リンチはカルト的な映像作家として，時に難解なその作風にもかかわらず，多くの映画ファンを魅了してきた．彼は映画史に残る数々の傑作群，『ブルーベルベット』『ワイルド・アット・ハート』『マルホランド・ドライブ』を，そして社会現象にもなったテレビシリーズ『ツイン・ピークス』を監督し，熱狂的なカルト人気と大衆性の双方を獲得してきた．イギリスの『ガーディアン』誌は，リンチを「現代における最重要映画監督」と評し，AllMovie社は「現代アメリカ映画製作のルネサンス・マン」と評している．

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奥付 277巻2号 , 2021年4月 , pp.204-204

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医学のあゆみ
277巻2号
(2021年4月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0039-2359 医歯薬出版

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