神経研究の進歩 35巻4号 (1991年8月発行)

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特集　神経系と生物毒素

神経毒研究の最近の発展川合　述史 35巻4号 , 1991年8月 , pp.509-513

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　近年の脳・神経科学の分野における研究のめざましい発展に，多くの神経毒素が利用されてきたことは周知の事実である。神経系に特異的に作用する生物毒素が神経系のイオンチャンネルやレセプターの特徴づけ，サブタイプの分類，さらに毒素を利用して蛋白分子の精製や単離に役立った例は数多く挙げられる^4）。従来は微量のため正体が不明であった毒素がミクロ技術，遺伝子工学の発達によりその解明が急速に進展し，毒素間の構造の類似性や，発現機構が明らかになりつつある。また毒の多彩な作用の解析から，神経系のみならず広く生体内情報伝達機構への関与が明らかになる例など，新しい研究の展開がみられている。

　表1に，神経毒が特異的なリガンドとして作用していると考えられている組織についての一覧を示した。

Naチャンネルと神経毒瀬山　一正 35巻4号 , 1991年8月 , pp.514-523

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はじめに

　生体の機能を維持するうえで重要な役割をもつ情報の交換，収縮・分泌機能などは，電位依存性のイオンチャンネルの機能に依存している。電位依存性のイオンチャンネルは，一般的な性質として，（1）膜電位の変化を感知する，（2）活性化過程と不活性化過程から成り立つゲート機構をもち，電位と時間依存性に開閉を起こして1チャンネル当り10⁷/secのイオンを通す，（3）特定なイオンに対し選択性をもっている。今日，これらイオンチャンネルの膜蛋白の構成アミノ酸が明らかになったことから，特殊に分化したイオンチャンネルの機能に直結した高次構造の解析が待望されている。有力な研究方法の1つとして，特定のイオンチャンネルの性質を改変する生物毒を利用した生理学的・薬理学的方法がある。中でもNaチャンネルが神経・骨格筋・心筋の信号発生に重要な役割を担っているため，多くの生物毒がこのチャンネルを標的としているので，多彩な薬理作用を発揮する生物毒が利用できることになる。得られた全部の情報について網羅することは筆者の能力を越えているので，ここでは筆者の学問的興味に従って取り上げ，内容に濃淡をつけ紹介することをお許し願いたい。Naチャンネルに作用する生物毒の作用別の分類については，Catteral^2）による実用的分類に準拠した。

ω-コノトキシンとCaチャンネル阿部　輝雄 35巻4号 , 1991年8月 , pp.524-530

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I．はじめに

　ω-コノトキシン（ω-conotoxins）は沖縄以南の太平洋，インド洋，カリブ海などに生息する有毒イモ貝のつくり出す一群のペプチド毒素で，ある種の電位依存性Caチャンネルを特異的に阻害する^33）。驚くべきことに，イモ貝はこの他にもアセチルコリン受容体を阻害する毒素群（α-コノトキシン），筋肉のNaチャンネルを阻害する毒素群（μ-コノトキシン），NMDA受容体を阻害する毒素（コナントキン，conantokin）など，実に多様な毒ペプチドを産生する（文献16および32参照）。これらのすべての毒素は毒線でつくられ，吻の中にある，直径約0.2～0.3mm，長さ約1～1.5cmの矢舌の中に送り込まれて蓄えられる。餌（主として魚）が近づくとこの矢舌が発射され，瞬間的に魚の皮膚に突き刺さり，上に述べた多彩な毒素が魚の体内に効率よく注入される。ω-コノトキシンは神経系Caチャンネルの特異的なプローブとして利用され，Caチャンネルの構造，機能，分布などに関して新しい知見をもたらしてきた^1,2,16,39）。本稿では，ω-コノトキシンおよびそれを用いた研究によって明らかにされたCaチャンネルの性質について述べる。

節足動物毒素とイオンチャンネル中嶋　暉躬 35巻4号 , 1991年8月 , pp.531-538

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I．はじめに

　節足動物は哺乳類に対向する，前口動物としての一方の雄であり，膨大な種類を擁している。他の動物種に対する攻撃，防御，忌避物質としての毒をもつものも多く，それらの毒もさまざまな化学種が知られるようになった。さらに最近は，毒素のうち何種かはその作用機序が詳しく調べられるようになり，その作用様式から神経化学の発展にとって有力な手段物質となるものが現われてきた。

ボツリヌスC₃酵素によるrho／rac遺伝子産物のADPリボシル化―低分子量GTP結合蛋白質研究への応用森井　成人 , 成宮　周 35巻4号 , 1991年8月 , pp.539-549

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I．はじめに

　生物毒素は，きわめて微量で生体に対し致死的な働きをなすが，これはこれらが細胞の重要な機能素子に特異的に働き，その機能を阻害することによる。逆に考えれば，毒素の特異標的を同定できれば，細胞機能に必須な機能素子とその役割を明らかにできるわけである。ある種の細菌毒素はADPリボシル化酵素活性をもち，細胞内の特異蛋白質を修飾することにより，その毒性を発揮している。特徴的なのは，これらの反応の多くが細胞のGTP結合蛋白質に起こることである。たとえば，コレラ毒素は三量体GTP結合蛋白質の一つであるGsを，百日咳毒素は同じ三量体蛋白質のGiおよびGoを，ADPリボシル化して，それらの機能を阻害する。そしてこの両毒素を用いた解析が，これらGTP結合蛋白質を介する細胞膜での情報伝達機構の解明に大きく役立ったことはよく知られている^1）。さてGTP結合蛋白質には，ホルモン・光受容体の情報伝達に関与する三量体GTP結合蛋白質のほか，蛋白合成の翻訳過程に関与する因子，ras蛋白質を代表とする低分子量GTP結合蛋白質がある。これらの蛋白質はGTP結合能とGTPase活性を有し，GDP/GTP結合型の交換により機能発現の調節を行なう。

　Bourne，H．らの総説^2）によれば，これらの蛋白質は“GTPase superfamily”と称されるべきだが，本稿ではGTP結合蛋白質として解説する。また微小管を構成するチューブリンもGTP結合能を有するが，この“GTPasesuperfamily”のカテゴリーには含まれない。このファミリーのうち，低分子量GTP結合蛋白質と総称される分子量20～30Kの蛋白質は，現在20種以上も同定されており，一部は三量体蛋白質同様に，細胞膜の受容体を介する情報伝達に関与すると考えられているほか，蛋白の細胞内輸送や分泌，細胞増殖・分化調節にも重要な役割をもつとされている。しかし個々の蛋白の役割や作用機序については不明な点が多い。この一因として，Gsに対するコレラ毒素，Gi/Goに対する百日咳毒素のような適当な機能解析プローブがないことが考えられる。1986年，われわれはC1およびDボツリヌス毒素標品中に新しいADPリボシル化酵素が存在することを見出し，この酵素の本体，細胞内基質の同定，このADPリボシル化反応の細胞に対する効果について研究を進めてきた。本稿では，われわの研究室での成績を中心に，この酵素研究の生物学における意味と役割について展望したい。

百日咳毒素とG蛋白質多田　周右 , 宇井　理生 35巻4号 , 1991年8月 , pp.550-559

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　百日咳とは，主として幼児に発症する重篤な伝染性呼吸器疾患であり，法定伝染病の1つにも数えられている。1906年Bordetは，百日咳の病原微生物として百日咳菌（Bordetella Pertussis）を発見した。これ以来，百日咳菌の多彩な生物活性が脚光を浴びるようになった。なかでも重要な生物活性の多くは，可溶性の蛋白質性因子によって担われていると考えられていた。これらにはヒスタミン増感因子（histamine-sensitizing factor；HSF），白血球増多因子（leukocytosis-promoting factor；LPF），赤血球凝集素（hemagglutinin；HA），マウス感染防御抗原（mouse protective antigen；MPA），そして膵島に働きかけ，インスリン分泌応答を亢進する因子（islet-activating protein；IAP）などが挙げられる。

　これらの百日咳の発症に関わり，重要な役割を演じている多彩な生物活性の多くは，ただ1つの蛋白質複合体により担われている。内毒素であるリポ多糖，易熱性毒素，分泌性のアデニル酸シクラーゼ以外に，百日咳菌が産生するこの蛋白質複合体こそが，百日咳発症の主因となる毒素であり，ワクチンの有効成分である。

破傷風神経毒素松田　守弘 35巻4号 , 1991年8月 , pp.560-574

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はじめに

　破傷風毒素は，ボツリヌス毒素と並んでこれまで知られている最も強力な毒性物質であり，特異な神経毒素である。この毒素は，最も典型的な毒素性感染症の一つである破傷風（WHOの推定によると世界で年間100万人のヒトがこの病気で死んでいる）の病原因子であり，グラム陽性芽胞形成嫌気性桿菌である破傷風菌Clostridiumtetaniによって産生される蛋白毒素である。破傷風毒素は，近年，精製毒素を用いて機能上のdomain構造，抗原微細構造が明らかにされ，最近，その構造遺伝子のクローニングによって全一次構造が推定された。その結果，破傷風毒素は，その作用についてだけでなくdomain構造，一次構造についても，ボツリヌス毒素と著しい類似性をもつことがわかってきた。一方，破傷風発症機構についての近年の詳細な神経生理学的解析の結果から，その発症機構は，局所破傷風の特定の実験結果だけに基づいてこれまでよく教科書や総説に記述されていたような，破傷風すなわち「脊髄レベルでの脱抑制」といった単純なものではなく，破傷風毒素はその用量，投与経路，投与後の時間経過によって，その病態が著しく異なってくることがわかってきた。

　これら種々の病態の根底にある破傷風毒素の作用機構は，本毒素が，神経シナプス前性に神経伝達物質（抑制性および興奮性）の放出を阻害することにあるという証拠が積み重ねられている。最近，破傷風毒素作用機構解析のためにin vitroの実験系としてウシ副腎髄質のクロマフィン細胞をdigitoninなどで透過性にした系が導入され，その解析が進んでいる。ここでは，最近の進歩を中心として述べる。これまでの経緯，詳細については，末尾の文献，これまでの総説^{24，62，105～107，110～117，120，155，166，}^{168，175，179）}，それらの引用文献を参照されたい。

オカダ酸の蛋白質脱燐酸化酵素阻害作用―その特徴と応用高井　章 35巻4号 , 1991年8月 , pp.575-583

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I．はじめに

　オカダ酸（okadaic acid：OAと略す）は，はじめ，本邦太平洋岸に普通にみられる海綿の一種Halichondria okadai（クロイソカイメン）から抽出されたC₃₈脂肪酸のポリエーテル誘導体である^1）（図1）。この物質は，ある種の渦鞭毛藻類により合成され，それらを捕食する海綿や具類など，他の海産生物に蓄積するものと考えられている。ほかに，dinophysis toxin－1（＝35-methyl OA），acanthifolicin（＝OA-9，10-episulfide），7-O-acyl OAなどの天然誘導体が見出されている^2）。これらはいずれも有毒で，ホタテガイ，ムラサキイガイなど食用貝類の摂取に伴って起こる非細菌性下痢性食中毒の主要な原因物質であることが明らかにされている^3）。

　生理学的には，OAは，まず各種平滑筋^4），次いで心筋^5）において，強い張力増強作用を有することが報告された。筆者は，西ドイツ（当時）ハイデルベルク大学のJ. Caspar Rüegg教授の研究室に留学中の1986年暮から翌年初めにかけて，平滑筋張力増強作用のミオシン軽鎖燐酸化状態の変化との関係を検討して，OAが実は，外来の物質としては最初の，強力かつ特異的なプロテインフォスファターゼ（PrPaseと略す）の阻害剤であり，平滑筋張力増強作用がこの阻害作用によるものであることを示した^6,7）。

狩蜂毒の神経作用物質阿部　岳 35巻4号 , 1991年8月 , pp.584-590

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はじめに

　昆虫やクモを狩して生活している蜂の仲間を狩蜂（wasp）あるいは狩人蜂と呼んでいる。狩蜂の大部分は単独で生活しているが（solitary wasp），アシナガバチ（paper wasp）やスズメバチ（hornet）の仲間は女王とその娘で集団をつくり，社会性生活を営んでいる（岩田，1971）。どの狩蜂も獲物を捕獲するさいには，尾部の先端に備えた毒針で獲物を麻痺させる。毒腺でつくられた毒はいったん毒のうに貯えられ，毒針の反射的な運動に連動して排出される。この毒器官は雌の生殖器官が発達したものと考えられている。おそらく，針は産卵管から，毒腺は生殖腺から変化したのであろう。体内に注入された毒は獲物の運動機能を麻痺させ，捕食を助ける。それ故，毒の中に神経に作用する物質があると古くから指摘されてきた。運動に関与する神経筋シナプスの伝達は，一般に昆虫を含めた節足動物ではグルタミン酸がその役割を担っている（Usherwoodら，1968）。この化学伝達物質のリセプターはキスカリン酸型，カイニン酸型，およびN-メチル-D-アスパラギン酸型があり，クモの毒をはじめとする多くの昆虫毒がキスカリン酸タイプのリセプターを阻害する（Abeら，1983）。

　狩蜂毒の中でも比較的進展のめざましいスズメバチ毒の研究ですら，炎症やアレルギーを起こす物質，そして循環器系への作用が知られてはいるものの，その組成の全体像は未だにつかめていない。ヒトなど大動物に致命的な損傷を与えるごく一部の狩蜂毒を除いて，大部分は種属維持のために昆虫を捕食する場合の道具としていることから，ここでは神経に作用する化合物の中でも神経機能を特異的に阻害する神経毒および化学伝達物質について述べる。

長期増強とMCDペプチド池中　一裕 , 御子柴　克彦 35巻4号 , 1991年8月 , pp.591-599

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I．はじめに

　シナプス伝達効率の長期増強（long term potentiation；LTP）は，入力線維の高頻度電気刺激（テタヌス刺激）によりシナプスの伝達効率が長期にわたって増強する現象であり^1），記憶や学習と深く関連している可能性があるため注目されている。LTPもしくはLTP様の現象は，電気刺激に限らず，ある種の物質を投与することによっても誘導されることが知られている^2）。このような物質の代表として，いろいろな神経伝達物質が挙げられるが^3），Cherubiniらはハチ毒MCDペプチドを海馬スライスの灌流液中に加えると，LTP様の現象をSchaffer側枝／交連線維―CA1錐体細胞間シナプスで誘導できることを報告した^4）。われわれは分子生物学的手法を用いて，長期増強の機構にアプローチできないかと考えていたので，このMCDはきわめて興味深いものであった。なぜなら，分子生物学的アプローチにおいては，電気生理学的アプローチより大量の試料を必要とするが，MCDを含む灌流液につけるだけでLTPの誘導されたスライスが調達できることは，試料調達を容易にする。また電気刺激や高Ca^2＋刺激でLTPを誘導するよりも，LTPに直結した受容体を同定しやすい，と考えたからである。事実，MCDに特異的な脳内高親和性受容体の存在が既に報告されていた。

興奮性アミノ酸レセプターと植物由来神経毒篠崎　温彦 35巻4号 , 1991年8月 , pp.600-612

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　1952年，L-グルタミン酸を哺乳類の大脳皮質に適用すると，てんかん様の痙攣が誘発されることが報告され，その後，グルタミン酸やアスパラギン酸によりほとんどの中枢神経細胞が興奮を起こすことが確認された。この興奮は，当初，シナプス伝達とは直接関係のない非特異的な薬理学的作用と考えられていた。しかしその後次第に，これらのアミノ酸は無脊椎動物神経筋接合部や哺乳類中枢シナプスにおける興奮性神経伝達物質の有力な候補として取り扱われるようになり，それと同時に，薬理学的研究に必須なアゴニストやアンタゴニストが切実に求められるようになったのである。

　興奮性アミノ酸に関連する植物由来の天然化合物は，これまでにさほど多く発見されているわけではない。だが，これらの天然化合物は，その数は少ないものの，哺乳類中枢神経細胞に対する興奮性アミノ酸の重要な生理機能を解明する有用なtool（道具）として，また一方で，興奮性アミノ酸の研究を実験科学として成り立たせる重要な役割を演じてきた^1,2）。とくに，興奮性アミノ酸と神経細胞死との因果関係が明らかになってきたことにより，内因性および外因性を問わず，興奮性アミノ酸といろいろの神経疾患との関わりが医学生物学研究者の注目を集めるに至っている^3,4）。

パーキンソン病と神経毒直井　信 , 永津　俊治 35巻4号 , 1991年8月 , pp.613-625

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I．はじめに

　パーキンソン病は高齢者に頻発する神経変性疾患の一つであるが，その原因は未だ不明である。発症の機序として，何らかの化学物質が黒質線条体のドーパミン細胞を選択的に変性させるとの化学物質病因説が以前よりある。パーキンソニズムを惹起する外因性因子としては，抗精神薬服用や，マンガン中毒，COやCS₂中毒が知られている。最近，N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine （MPTP）が，ヒトにパーキンソン症状を発症させることが報告された^1,2）。この物質は人工ヘロインmeperidineの合成中に誤って合成され，ヒトに静注するとパーキンソン病に類似した症状を発症させた。この症例での病理学的所見は，パーキンソン病の場合とほとんど同様であった。すなわち，脳の黒質のpars compactaのドーパミンニューロンが変性し消失した。MPTPを反復投与して，サル，イヌ，マウスなどにパーキンソン動物モデルをつくることができた。これらモデルの病理所見と生化学的変化は，ヒト自然発症のパーキンソン病の場合と類似していた。動物に投与すると，急性期の作用として，MPTPはドーパミン神経終末からドーパミンを放出し，チロシン水酸化酵素とモノアミン酸化酵素の活性を阻害した。in vitroの実験でも，MPTPはチロシン水酸化酵素を阻害した。

　MPTPによるパーキンソン症状発症の機構は次のようである。還元型のMPTPは血液脳関門を通過し，脳内に取り込まれる。脳でグリア細胞とセロトニン細胞に存するモノアミン酸化酵素のB型により，酸化型N-methyl-4-phenylpyridinium ion（MPP^＋）となる^3）。このMPP^＋が真の神経毒である。MPP^＋はドーパミンの再取込み機構により細胞内に取り込まれ^4），黒質に存在するメラニンと結合し蓄積する^5）。MPP^＋はドーパミン細胞の死，すなわち細胞変性を起こすが，その機序については未だ不明な点が多い。ミトコンドリァのComplex Iを阻害しエネルギー産生が阻害されるため^6），または細胞内とくにミトコンドリア内での過酸化物の生成のため，との説が有力である。MPP^＋はさらに，in vitroでチロシン水酸化酵素^7），モノアミン酸化酵素^8），およびDOPA脱炭酸酵素^9）を阻害した。このことから，MPP＋は単にドーパミン細胞を変性させるだけでなく，カテコールアミン代謝に関与する酵素を直接阻害することがわかった。

ヘビ神経毒と重症筋無力症太田　光煕 , 太田　潔江 , 西谷　裕 , 林　恭三 35巻4号 , 1991年8月 , pp.626-640

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はじめに

　ヘビ毒は，毒ヘビの耳下腺あるいは顎下腺が分化した毒腺より分泌される液であり，生物毒の中で最も生化学的および薬理学的に多彩な毒素を含んでいる。ニコチン性アセチルコリンレセプター（AChR）の機能や性質に関する生化学的研究は，これらの毒素のうちAChRと特異的に結合するヘビ神経毒をAChRのアフィニティリガンドとして用いたことや，AChRを精製する出発材料として魚類の発電器官を用いたことにより，この15年間に飛躍的な進展をとげた^1～4）。さらに，遺伝子工学的手法を用いてAChRの各サブユニットの一次構造が明らかにされ，mRNAを用いた発現実験などからサブユニットの機能解析も進んでいる。

　重症筋無力症（myasthenia gravis；MG）は神経筋伝達障害を特徴とする疾患であるが，AChRと特異的に結合するヘビ神経毒を用いて検出される抗AChR抗体が，MG患者血中に特異的に検出されることより，本抗体がMGの病因に直接関連した自己抗体であることが，AChRの研究途上で明らかにされた^5,6）。

綜説

Positron Emission Tomography（PET）によるIn Vivoニューロレセプター結合アッセイ―神経・精神疾患の最適診断・治療をめざして澤田　康文 , 伊藤　清美 , 伊賀　立二 35巻4号 , 1991年8月 , pp.641-662

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はじめに

　In vivo定量的Autoradiography（ARG）法によるレセプター結合アッセイは，動物に放射性ラベルしたニューロリガンド（普通³H-体）を投与した後，脳を取り出し，ミクロトームでスライスを作製することによって行なう。この方法によりレセプターの解剖学的局在性が明らかになり，またリガンド濃度を変えて実験を行なえば，特異的結合パラメータ（親和性，レセプター密度）の算出も可能となる^1）。³H-ラベル体の代わりにpositron核種でラベルしたリガンドを用い，Positron Emission Tomography（PET）スキャンを行なうと，動物を屠殺したり，脳スライスをつくることなく，生きたままで放射性リガンドの脳内濃度を経時的に定量することができる^2）。positron核種は高エネルギーであるものの放射性半減期は非常に短く（たとえば，¹¹C，¹⁸Fではそれぞれ20,110分である），したがってヒトへの適用が可能となる。またpositron核種でラベルされたリガンドは普通，高比活性を有しており，トレーサ実験が可能であり，レセプターの描出に適している。すなわち端的にいえば，生きたままでしかも非侵襲的に，放射性リガンドの局所脳内濃度（具体的に，たとえばdpm/g脳）を連続測定するという離れ技を可能にしたのがPETなのである。

原著

遺伝性脊髄小脳変性症の遺伝子座決定に関する研究―遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症佐々木　秀直 , 脇坂　明美 , 田代　邦雄 , 浜田　毅 , 吉田　廸弘 , 池田　久實 35巻4号 , 1991年8月 , pp.664-684

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I．はじめに

　脊髄小脳変性症（spinocerebellar degeneration；SCD）とは成年期に発症し，主に小脳系を中心として脳幹，脊髄，大脳基底核などにわたって選択的な変性病変をきたす一群の難治性神経変性疾患である。その多くは，発症機序は不明で，治療方法も未だに確立されていない。近年，難治性遺伝性疾患の研究に分子遺伝学的研究手法が導入されて以来，幾多の疾患で疾患遺伝子座が連鎖解析によって次々と決定され，遺伝子の同定，遺伝子の構造解析，発症機序の解明へと向けて研究がなされている。しかしながら，多くの遺伝性SCDの遺伝子座は未だに決定されていない。

　遺伝性SCDの中では代表的な疾患である遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy；遺伝性OPCA）とHLAとの連鎖は1974年，本邦のYakuraらによって世界で初めて報告された^69）。しかしながら，以後のHLAを中心とする連鎖解析の報告では，HLAと連鎖している家系^{9,19～21,30,33,34,40,48,67～70）}と連鎖していない家系^{2,26,30,33,34,48,51,53,66～68）}があって結果が一致していず，本疾患の分子遺伝学的研究は遅々として進展していない。

基本情報

神経研究の進歩
35巻4号
(1991年8月発行)

電子版ISSN：1882-1243 印刷版ISSN：0001-8724 医学書院

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神経研究の進歩 35巻4号 (1991年8月発行)

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