生体の科学 71巻1号 (2020年2月)

特集 睡眠の制御と機能

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 睡眠は,すべての動物に欠かせません。最近は,脊椎動物だけでなく,無脊椎動物のショウジョウバエや線虫から,中枢神経系を持たないクラゲまでも眠ることが明らかになってきています。このように様々な動物を対象とした研究によって,睡眠制御のしくみや,睡眠の脳機能における役割などについて,新しい知見が続々と明らかになってきています。『生体の科学』では,2020年の新年号として,最前線の睡眠研究の現状を読者の皆様にお届けします。

 睡眠制御機構について,その解明の端緒となった遺伝学的研究の意義を船戸弘正先生(筑波大学)に,睡眠制御にかかわる神経ペプチドを櫻井猛先生(筑波大学)に,光遺伝学を用いた睡眠制御神経回路の解明を山中章弘先生(名古屋大学)に,概日時計と睡眠とのかかわりを三枝理博先生(金沢大学)に,線虫からみられる睡眠の進化を林悠先生(筑波大学)に,ショウジョウバエの睡眠制御を粂和彦先生(名古屋市立大学)と戸田浩史先生(筑波大学)に,解説をお願いしました。

睡眠制御分子 船戸 弘正
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 睡眠と覚醒の制御は様々なレベルで行われている。神経回路レベルでみれば,睡眠,ノンレム睡眠,レム睡眠を促す作用を持つ神経回路や神経細胞集団の同定が進んでいる。細胞内のレベルについては,ようやく端緒についたばかりであるものの,睡眠や覚醒と密接にかかわる細胞内のシグナル伝達系やタンパク質群が明らかになってきた。本稿では,睡眠制御にかかわるアデノシンとSIK3などの分子に着目して,研究の現状と課題を紹介したい。

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 睡眠覚醒の制御機構に関する研究は古くから行われているが,光遺伝学やイメージング技術など,近年の著しい研究ツールとリソースの発展に伴って新たな知見が次々と報告されている。最近では,特定の神経群をラベルし,発現遺伝子を網羅的に解析することでどのようなタイプのニューロン群が睡眠覚醒制御にかかわるのか,その詳細な情報が得られるようになってきた。そこで注目されるのが,睡眠覚醒を制御するニューロン群がどのような物質を伝達物質として用いているかということである。睡眠覚醒制御にはグルタミン酸やGABA,グリシンを含む古典的な神経伝達物質のほか,モノアミンやアセチルコリンなど生体アミンを神経伝達物質とするシステムや神経ペプチドも重要な役割を果たしている。本稿では,中枢神経系において発現する神経ペプチドに特に焦点を当て,睡眠覚醒制御におけるそれらの生理的役割について最新の研究成果をもとに解説する。

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 睡眠は脳自身が自らのために行っており,正常な脳機能を維持するために必須な生理現象である。現代のストレス社会では,5人に1人が何らかの睡眠にかかわる問題を抱えているとされており,睡眠不足が原因による経済損失は3.5兆円/年にものぼると推計されている。1日(24時間)のうち8時間眠るとすると,人生の1/3もの時間を睡眠に費やすことになる。にもかかわらず,この睡眠覚醒がどのように調節されているのかについてはいまだによくわかっていない。本稿では,神経ペプチド“オレキシン”を産生する視床下部のオレキシン神経に対して,光遺伝学などの特定神経活動操作を適用して明らかになってきた睡眠覚醒調節神経回路の動作原理について解説する。

概日時計と睡眠 三枝 理博
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 われわれは毎日,朝起きて昼間に活動し夜は寝る,という24時間サイクルの生活をしている。睡眠覚醒だけでなく,体内の様々な生体機能が同様の日内変動を示す。これらは,約24時間周期の概日(サーカディアン)リズムを自律的に発振し全身に時刻情報を発信する,体内時計(生物時計,概日時計)によって制御される。時差ぼけは,急にシフトした昼夜サイクルに概日時計をすぐに合わせられないことから生じる。一方で,睡眠覚醒リズムは概日時計に加え,ホメオスタシスの機構によっても支配される。ヒトではこの2つのメカニズムが絶妙のタイミングで組み合わさり,昼は起き続け夜は寝続けるパターンが生み出されている[Bolbery(ボルベイ)のツープロセスモデル]。本稿では,まず,中枢概日時計による睡眠覚醒の調節機構を紹介し,続いて時計遺伝子と概日リズム睡眠障害,最後に中枢概日時計の神経メカニズムについて概説する。

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 睡眠中に捕食者に襲われる危険性や,エサを採る行動ができないなどの不利な点があるにもかかわらず動物は眠る。これは,睡眠には淘汰圧に耐え得る重要な機能があることを示しているが,その根源的機能について結論は出ていない。ここでは,近年活発に行われている,遺伝学的手法が容易なモデル生物を用いて睡眠の役割を探る動きについて,なかでも比較的単純な神経系を持つ線虫を取り上げ,線虫が持つ幾つかの睡眠様式とこれまでの研究について概観する。更に様々な動物種の睡眠や,睡眠制御のモデルなどに触れ,そこから推測できる睡眠の起源について,生物活動の時間的変化の制御現象に視野を広げて考えてみる。

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 睡眠は多くの動物に認められる生命現象であり,哺乳類では脳波を用いて定義される。21世紀になると,脳波だけでなく行動学的な定義を用いることで,線虫や昆虫などの様々な動物で睡眠研究が行われるようになった1,2)。その結果,種を超えて保存される睡眠関連遺伝子や,睡眠制御にかかわる神経回路が同定された。本稿では,ショウジョウバエの睡眠を制御する神経回路やそこで働く遺伝子について紹介する。

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Ⅰ.睡眠の謎:なぜ眠るのか?眠るメカニズムは?

 神経系を保持するすべての動物は眠ると考えられている。例えば,われわれヒトは一生の三分の一を眠って過ごすが,そもそも,なぜ動物は眠るのであろうか。様々な動物種が地球上には存在するが,睡眠をしない動物というのが進化の過程で誕生しても,おかしくなかったように思える。もしそんな種がいたらと仮定しよう。おそらくその種は他の動物が眠っている間,せっせと生産的な活動に勤しむことで繁栄を極め,地球上を覆い尽くしてしまったのではなかろうか。確かに,眠っている間は外敵からの捕食の危険性も増すうえ,何ら生産的な活動をしているようには思えない。眠らないほうが種の維持には一見,有利にみえる。しかし,現実には睡眠をしない動物が種の繁栄に有利に働いた,などという選択圧はかからなかったのである。それどころか,夜間に固定して長時間睡眠をとっているヒトが種の頂点に立っている,というのが現実である。これはいったいどういうことであろうか。まさにここに睡眠の深遠な謎が存在するのである。悠久の進化の過程で,睡眠という,気を失ってまで行わなければいけなかった個体に果たす,何らかのとても大切な機能があるはずである。

 では,睡眠の機能とはいったい何なのか。現代の生物学は,この問いに答えを見いだせていない。しかし,“どのように”睡眠が制御されているのかという問いには,神経科学,遺伝学,生化学などの様々な技術を多用することで迫れるはずである。では,睡眠の制御メカニズムはどれほどわかっているかというと,これまた睡眠の機能と同様,実はあまりよくわかっていないというのが現状である。

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 海馬はエピソード記憶や空間記憶などをつかさどる脳部位である。睡眠はその記憶形成や固定化などに重要な役割を果たしていると考えられているが,その神経回路メカニズムについては不明な点が多い。神経生理学的にみると,動物が覚醒し活動的な状態と,睡眠中や安静にしている状態とでは,神経細胞の活動パターンは大きく異なる(図1)。海馬では,覚醒活動時ではシータ波(4-10Hz)と呼ばれる脳波が強く観察され,神経細胞はこの周波数で同期して活動している1)。一方,安静時や徐波睡眠時では,リップル波(ripple oscillation)と呼ばれる150-250Hzの脳波が観測される2)。リップル波は,鋭波(sharp wave)と呼ばれる1Hz程度の大きな振幅を持つ脳波に重畳されて発生するため,鋭波リップル(sharp wave-ripple;SWR)と呼ばれることもある。安静時・徐波睡眠時でも,やはり神経細胞はこのリップル波に強く同期して活動することが知られている。

 このように,海馬ネットワークは大きく分けて2種類の全く異なる周波数帯域の活動パターンを持つため,それぞれの活動状態によって異なった情報処理がなされているのではないかと考えられてきた(海馬2ステージモデル)3)。本稿では,この安静時や睡眠時に特徴的なリップル波の活動が,記憶の形成や固定化においてどのような役割を果たしているかについて考察していきたい。

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 記憶は覚醒時に符号化され,記憶固定化を介して長期記憶として貯蔵される。Müllerにより記憶固定化の概念が提唱されてから100年以上が経ち,睡眠が様々な種類の記憶を固定化することが行動学的に示されてきた1)。では,睡眠時の脳において,いつ・どこで・どのようにして記憶固定化が起こるのであろうか?

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 睡眠・覚醒サイクルを通じ,われわれの意識レベルは大きく変動する。覚醒時,われわれは意識を持ち,外界を認識する。哺乳類の2種類の睡眠のうち,レム睡眠時には夢が経験されるが,ノンレム睡眠時には意識が失われ,どちらの睡眠時にも外部感覚情報は認識されない。このようなダイナミックな意識レベルの変化は,どのような神経活動の変化によってもたらされるのであろうか?

 個体の睡眠・覚醒状態は脳波によって判定することができる(図1)。覚醒時の脳波は“活性型脳波”と呼ばれ,振幅が小さく,周波数が速い(図1左上)。それに対し,ノンレム睡眠時には脳波の振幅が大きくなり,0.5-4Hzのゆっくりとした波(徐派,あるいはslow wave)が顕著になる(図1右上)。このような脳波の変化は,高次認知機能を担うと考えられる大脳皮質神経細胞の活動変化によって起こる。覚醒時,皮質神経細胞は持続的に脱分極し,発火のタイミングの自由度が高い。一方,ノンレム睡眠時,皮質神経細胞の膜電位はゆっくりとした振動を示す。数百ミリ秒ごとに発火を伴う脱分極期(up state)と発火が停止する過分極期(down state)を繰り返す。この膜電位の振動が皮質神経細胞間で同調しているために,足し合わさって脳波の振幅が大きくなり,slow waveとして観察される。多くの神経が同調して発火を停止する静止期はoff periodとも呼ばれ,このoff periodにより神経細胞間の情報の伝達が阻害されることが,意識の喪失や外界の情報を認識しなくなる基盤ではないかと考えられている。

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 睡眠障害は多くの精神疾患に伴って出現することから,うつ病の病態への関与のみならず,診断や治療への重要な窓口として注目を集めてきた。レム睡眠とノンレム睡眠から成る睡眠相のうち,うつ病ではレム睡眠の異常が多く報告されているものの,疾病特有の問題があり,その関係性については多くの未解決問題を残したままである。本稿では,うつ病と睡眠障害における研究の現状と問題点を概観したうえで,うつ病症状と睡眠障害を説明する神経回路の役割について議論したい。

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Ⅰ.非24時間睡眠-覚醒リズム障害の臨床特徴

 非24時間睡眠-覚醒リズム障害(non-24-hour sleep-wake rhythm disorder;N24SWD)はInternational Classification of Sleep Disorders 3rd edition(ICSD-3)1)に記述された概日リズム睡眠-覚醒障害の一型である。ICSD 2nd editionおよびICD-10-CM(code:G47.24)における概日リズム睡眠障害のフリーラン型(非同調型)に該当する。概日リズム睡眠-覚醒障害の下位疾患には,ほかに生物時計システムの機能障害に起因する内因性タイプとして,睡眠-覚醒相後退障害,睡眠-覚醒相前進障害,不規則睡眠-覚醒リズム障害がある。また,生物時計システム自体は正常でも,人為的に睡眠相をシフトさせることで不調が生じる交代勤務障害と時差障害がある(図1)。

 N24SWD患者は何らかの原因のために生物時計が24時間周期に同調できず,入眠・覚醒時刻が徐々に後退し,社会的に望ましい時間帯に睡眠を固定することが困難になる(図1)。生物時計の内因性周期に従って自由なスケジュールで生活している間はむしろ症状は目立たないが,出社や登校など社会スケジュールに適応しようとすると症状が顕在化する。生物時計位相と昼夜サイクルが同調(in-phase)している時期は無症状だが,徐々に入眠困難や覚醒困難が強まり,完全なout-phaseになると強い眠気,集中力の低下,倦怠感などが出現し,学業や仕事といった社会生活に支障が生じる。ICSDではこのような周期性の症状が3か月以上にわたり確認されることを診断の必須要項として求めている。N24SWDは若年発症例が多いこと,長期間にわたり(多くは生涯にわたり)罹病すること,難治性であることから,遅刻,能率低下,学業成績の不振,メンタルヘルスの不調などから職業上,社会生活上の機能障害が生じて退職や退学を余儀なくされる者も少なくない。概日リズム睡眠-覚醒障害のなかでも患者の生活機能を最も強く障害する病型の一つである。

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 パーキンソン病(Parkinson's disease;PD)はL-dopaをはじめとするドパミン補充療法により症状の緩和が可能であり,また生命予後も劇的に改善する。神経難病のなかでも,このように優れた対症療法を有する疾患はほかにない。一方,根治療法,疾患修飾薬はといえば,開発に難渋している現状がある。PDの病態は,αシヌクレインが凝集,伝播,蓄積することで神経細胞障害を招くと考えられており,疾患修飾薬の開発にはこのシヌクレインの制御が重要な鍵となる。

 しかし,この疾患修飾薬の開発には大きな2つの問題点がある。1つは,PDの診断時に既に神経細胞死が中程度以上に進行していること。つまり,運動症状が出現した時点で,疾患進行抑制治療を開始するに,時既に遅しであることである。病態抑制治療の介入は,神経細胞がまだ十分に残存している運動症状出現前,PD発症前に実施されるべきである。誰がPDになるのかを予測して介入するために,発症前の病状把握と正確な発症前診断が必要である。

疲労・慢性疲労と睡眠 渡辺 恭良
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 一般社団法人日本疲労学会では,「疲労は,通常のパフォーマンスを発揮できなくなる状態」と定義して,客観的に定量計測している。もちろん,疲労・倦怠感の主観的部分も非常に重要で,客観的・主観的疲労の計測が大体できてきたことが筆者らの研究成果でもある。そのような疲労の客観的・主観的尺度を用いると,定量的な計測値を得ることができるため,疲労・慢性疲労の分子・神経メカニズムに関する研究も統合的に推進できてきた。われわれのオーバーワークによって,活動担当細胞内やその周辺で,生体酸化,炎症,修復エネルギーの低下により,様々な継続時間を表出する疲労(機能低下)が起こることがわかった。疲労時の神経系では,脳内の酸化現象,脳内炎症,エネルギーの低下も明らかになり,セロトニンなどの神経伝達機構の機能低下も判明した。このメカニズム解明研究を通して,睡眠の問題,特に睡眠の質の低下からの疲労・慢性疲労のメカニズムを探ることにより,疲労・慢性疲労への対処法,“抗疲労”方策・製品の開発に資することができる。

連載講座 生命科学を拓く新しい実験動物モデル−20

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 キンギョは約1000年の育種の歴史のなかで多くの変異体が見いだされてきた。しかし,そのゲノム情報をベースとした包括的な研究は全ゲノム重複という壁に阻まれ,これまで実現されなかった。最近,筆者らはキンギョの全ゲノム配列を報告し,このことにより,変異体の原因遺伝子同定への道が開けた1)。キンギョにはヒト疾患に類似する表現型が見いだされており,進化や発生など基礎生物学的な研究だけでなく基礎医学的な研究にも貢献することが期待される。

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 主に骨髄で行われる成体の造血と異なり,胎生期には,卵黄囊や大動脈など複数の器官が造血機能を有している。この事実はよく知られているが,なぜ造血が複数の器官で起こる必要があるのか(あるいは理由などないのか)は古くからの謎であった。近年筆者らは,胚発生期の一時的に,心内膜も血球細胞産生機能を持つことを発見し1),心臓で起こる造血の大半を占めるマクロファージは,心臓弁の成熟に必須な細胞集団であることを明らかにした2)。これは,胎生期の一時的局所的な造血機能が,その局所組織の形態形成を担うマクロファージの産生に重要であることを証明した初めての報告である。

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 現代生物学において本質的に重要な概念である“ゲノム”は,1920年に,ドイツの植物学者Hans Karl Albert Winklerが提唱した。ある生物の持つ遺伝情報のすべてという意味がある。当時既に,遺伝子が細胞核内の染色体に並んでいることがわかっていた。そこで,遺伝子(gene)と染色体(chromosome)のそれぞれ最初の部分と最後の部分をくっつけて,“genome”という単語を考え出したとされている。その後1930年になって,コムギのゲノムを調べた日本の植物遺伝学者,木原均が,ゲノムに「ある生物が生きてゆくのに必要な最小セットの遺伝子の集まり」という定義を与えた。彼は筆者が勤務している国立遺伝学研究所の第二代所長も務めている。その後,遺伝子がDNA(デオキシリボ核酸)という物質からできていることが1940年前後に解明された。1953年には,DNA分子が二重らせん構造をとることがJames Dewey WatsonとFrancis Harry Compton Crickによって提唱された。この構造は,親から子に遺伝情報を伝えるのにとても適したものであり,生命の誕生を説明しやすくなった。なお,2020年はゲノム概念誕生百周年である。そこで国立遺伝学研究所は,沼津のプラザヴェルデにおいて,これを記念した国際シンポジウム(代表:池尾一穂)を開催する予定である。

 2018年度から5年間の予定で,筆者を領域代表とする文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「ゲノム配列を核としたヤポネシア人の起源と成立の解明」(領域略称名:ヤポネシアゲノム)が始まった。現代人ゲノム,古代人ゲノム,動植物ゲノム,考古学,言語学,大規模ゲノム解析の6班から構成され,更に2019年度からは,17件の公募研究が始まった。公募班では,現代人や古代人の研究のほかに,アズキ,ダイコン,アワ,ヒエ,ニホンオオカミなどの動植物ゲノムも研究する予定である。これらのゲノム研究に加えて,土器や住居跡など人間の営みを遺跡や遺物から探る考古学研究と,ヤポネシア内の言語(アイヌ語,日本語,琉球語)とその周辺の言語の多様性を探る言語学研究を進める。本新学術領域の詳細については,領域ホームページ(http://www.yaponesian.jp)を参照されたい。

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目次

書評 近藤 克則

財団だより

次号予告

あとがき 岡本 仁
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 本特集を編集して,睡眠の制御機構や睡眠の生理的役割の理解が急速に深まっている状況や,その中で日本の研究者が大きく貢献している現状を見ることができました。めまぐるしい現代社会において,ともすれば睡眠は日常生活でないがしろにされがちです。本特集号が,健全な睡眠の確保がなぜ必要なのか,どうすれば確保できるのかを,読者の皆様に考えていただく一助となれば幸いです。

 さらに,新しい実験モデルとしての金魚,ゲノム解読から探る日本人の源流,胎生期の心臓発生における局所造血の役割,に関して解説してくださった,大森先生,斉藤先生,重田先生に,深く感謝いたします。

基本情報

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生体の科学
71巻1号 (2020年2月)
電子版ISSN:1883-5503 印刷版ISSN:0370-9531 金原一郎記念医学医療振興財団

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