神経研究の進歩 50巻2号 (2006年4月発行)

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特集　脳浮腫研究の進歩―基礎と臨床

近代的脳浮腫概念の由来 Igor Klatzo , 伊藤　梅男 50巻2号 , 2006年4月 , pp.180-181

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古くはエジプト，ギリシャ，インカ時代から，救命のために絶望的ながら開頭術が行われており，当時からすでに脳浮腫の不吉な重要性が知られていたとも考えられる。脳の損傷は例外なく致命的であるとするHippocratesの記載に対して，門下のGalenが「しかし，ひどく傷ついた脳が治った例を見たことがある」と控えめに注釈した文が残っている^5）。

　病理学者による脳浮腫に対する最初の包括的な記述は，Reichardt^6）に始まる。彼は1905年に脳浮腫に2つのタイプを認めた。その1つはHirnödem（brain edema），もう1つはÖ. Hirnshwellung（brain swelling）で，前者では脳の割面が湿って柔らかく，後者では乾いて堅いという，肉眼と手触わりに基づいた分類であった。ところがこのReichardtの分類は，不幸なことに，脳浮腫の病態生理学的発生機構を解く手がかりとはならず，また，Zülchによって記載された各種臨床病態における脳浮腫の詳細な組織学的基準^8）を導く手がかりともならなかった。

脳浮腫と脳水分バランスに対するaquaporin 4の役割佐藤　周三 , 安達　一英 , 狩野　忠滋 , 武藤　淳 , 高橋　里史 , 河瀬　斌 , 佐藤　美奈子 , 梅西　文範 , 山本　基 50巻2号 , 2006年4月 , pp.183-189

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Water channelとして報告されたaquaporinは，水分子のみを選択的に通過させる膜蛋白であり，細胞膜に水専用の孔を開け，能動輸送によって水分子を通過させ，細胞内の水代謝を制御する。10種以上知られているaquaporin familyのうち，脳にはaquaporin 4が主として存在する。脳腫瘍，感染，外傷，水中毒，ミトコンドリア障害などの様々な病態において発現が増加して，脳浮腫を軽減させるような働きをしていると考えられるが，エネルギー障害の程度によりaquaporin 4の能動輸送は抑制される。現在，浸透圧利尿剤が脳浮腫の治療に用いられているが，aquaporin阻害剤により，浸透圧利尿によらない脳浮腫治療の可能性も考えられる。漢方薬の五苓散はaquaporin阻害作用を有していると報告されており，脳浮腫に対する今後の臨床応用が期待される。

血液脳関門の最近の知見大野　喜久郎 50巻2号 , 2006年4月 , pp.191-199

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血液脳関門（blood-brain barrier：BBB）は，単なる障壁ではなく，脳に必要な血液中の物質を選択的に取り込む機能を持つregulatory interfaceである。しかし，様々な病変に伴ってBBBの破綻が起こると，脳の微小環境の恒常性が影響を受ける。現象として最も著明なものは水の脳内への移動，すなわち脳浮腫であるが，ほかにもBBBにはいろいろな機能障害が起こっているはずである。1960年代から1980年代にかけて，形態学的，生理学的，そして生化学的研究がなされ，BBBの構造や機能に関する多くの成果が得られた。そして，近年，分子生物学的手法の発展とともに，遺伝子情報やそれによって発現する蛋白質を解析する技術がBBB研究へ導入され，BBBの脳内環境制御機構とその障害の解明に新しい展開がなされつつある。これらの方法を用いて総合的にBBB研究を進めることによって，将来，多くの神経疾患の治療や脳内環境の修復を目的としたBBBの人為的調節が可能となることが期待される。

細胞性浮腫―細胞膜の電解質チャネル・浸透圧平衡と細胞腫大浅野　孝雄 50巻2号 , 2006年4月 , pp.201-212

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局所脳虚血後，中心部（コア）において数時間以内に発生する脳浮腫は，アストロサイト（AC）の膨化を組織学的特徴とする。ACは正常脳において，ニューロンへの栄養補給，細胞外イオン環境の維持，微小循環調節など多彩，かつ重要な役割を果たしている。AC膨化の最も基本的な機序は，ATP欠乏-Na^＋，K^＋-ATPaseの停止によるdouble Donnan mechanismの破綻である。しかし，虚血早期のAC膨化には，それとは異なる機序が主な役割を果たす。つまり，虚血による細胞外腔イオン環境の変化（K^＋，H^＋，glutamate等の著明な増加）を補正しようとして，AC細胞膜イオン・チャネル・トランスポーターが細胞外の過剰なイオンを細胞内に取り込むことによって，ACの細胞内浸透圧が上昇する。それに伴って細胞外腔と微小血管から水が流入するために，ACの急速，かつ選択的な膨化が生じるのである。このAC膨化は，虚血早期における組織代謝変動の総体的結果であると同時に，脳損傷を増悪し，梗塞拡大を加速する原因でもある。AC膨化機序のさらなる解明によって，梗塞急性期治療に対する新しい治療方法が発見されるかもしれない。

サイトカインと脳浮腫鈴木　龍太 , 奥田　宗央 50巻2号 , 2006年4月 , pp.213-222

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脳浮腫は水分貯留による脳容積の増大を意味し，頭蓋内病変後に二次的に進行する病態である。脳浮腫は頭蓋内圧亢進の最も大きな原因となり，生命予後を決定する病態となりうる。脳浮腫は血液脳関門や星細胞の膜の透過性亢進により生じるが，本稿ではメディエーターとしてサイトカインに注目した。これまでに炎症性サイトカインであるinterleukin（IL）-1，IL-6や腫瘍壊死因子（TNF-α），vascular endothelial growth factorなどが脳浮腫発生に関与することが報告されてきた。本稿ではこれらのサイトカインに関する臨床的，実験的成果をレビューする。また脳血管障害，神経外傷，脳腫瘍の脳浮腫発生におけるサイトカインの役割を検証し，それぞれの相違を明らかにし今後の研究について展望する。

虚血性脳浮腫の最近の進歩黒岩　俊彦 50巻2号 , 2006年4月 , pp.223-231

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虚血性脳浮腫はKlatzoの脳浮腫分類による細胞障害性浮腫がまず出現し，血液脳関門破綻とともに血管原性脳浮腫が加わると考えられている。虚血急性期には電解質の能動的取り込みも浮腫生成に関与している可能性がある。細胞障害性浮腫は虚血直後から生じ，アストロサイトの膨化が主な変化だが，近年注目されている水分子チャンネルタンパク質アクアポリン4がアストロサイト血管足などに分布し，虚血性脳浮腫の生成・消退に密接に関与していると思われる。虚血発症12時間後くらいから血液脳関門が破綻し病巣への電解質，血漿タンパク質，さらに炎症細胞やサイトカインの流入が加わり浮腫が増悪する。血液脳関門の破綻の機序として，マトリックスメタロプロテイナーゼによる細胞基底膜の破綻が注目されている。今日の虚血性脳浮腫の病態研究と可逆的損傷期の診断に，MRI拡散画像法の果たした役割は大きい。

脳虚血と虚血性脳浮腫の臨床画像大鳥　達雄 , 片山　泰朗 50巻2号 , 2006年4月 , pp.233-239

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臨床現場では，脳梗塞の診断にCT（computed tomography），MRI（magnetic resonance imaging），MRA（magnetic resonance angiography），SPECT（single photon emission computed tomography）等の画像診断が一般に用いられている。なかでもCTがその簡便性により，初めに行われるべき，脳血管障害急性期の画像診断として有用であり，近年，機械の精度が向上したこともあり，その診断能力は高い。MRI，MRAはCTより遅れて普及してきているが，豊富な情報量や骨によるアーチファクトがなく，超急性期での梗塞巣描出可能であるため，近年では，脳血管障害急性期における必須の検査となってきている。最新の画像診断として，MRI灌流画像〔PI（perfusion imaging）〕，CT灌流画像（CTP：CT perfusion），SPM（statistical parametric mapping），3D-SSP（three dimensional stereotactic surface projections）が用いられており，より多角的かつ正確に脳梗塞の病態の把握が可能となりつつある。また，ペナンブラ領域の描出も可能となってきており，血栓溶解療法の適応との関連で今後が期待されている。CT画像上，脳梗塞急性期では，脳浮腫の出現は半日から1日後にみられ，おおよそ5日から1週後にそのピークをむかえ，2～3週で次第に軽減，消失する。ある程度以上の大きさの梗塞や出血性梗塞等があると，浮腫の遷延がしばしばみられる。脳浮腫がある程度を越えると急激な頭蓋内圧亢進を起こし，脳ヘルニアを引き起こす。しばしば，生命維持の中枢である脳幹部を圧迫し生命予後を左右する。

頭部外傷性浮腫の最近の進歩とその画像―びまん性と挫傷性浮腫川又　達朗 , 片山　容一 50巻2号 , 2006年4月 , pp.241-247

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頭部外傷に伴う脳浮腫は，脳梗塞，脳内出血などの他の急性脳疾患に伴う脳浮腫と比較すると，（1）24時間以内の早期に発生，急速に進行し，（2）強いmass effectを呈することが特徴である。以前は血管透過性亢進に基づく血管原性浮腫と，血管拡張による脳血液量増加が外傷性浮腫の主因であると考えられていた。しかしながら，最近のMRIをはじめとする画像診断は，必ずしもこれらを支持しない。受傷早期は血管原性浮腫よりも細胞毒性浮腫が優位であり，血液量はむしろ減少しているとの報告が多い。これらは脳虚血による細胞代謝障害が外傷性浮腫に強く関与していることを示唆する結果である。ただし脳梗塞による細胞腫脹は，発症直後より起こっても，虚血巣がmass effectを示すのは24時間以降であり，虚血だけで外傷性浮腫の特徴を説明することは困難である。外力により損傷された脳組織には，梗塞と異なりある程度以上の脳血流が存在し，浮腫液の供給源となる。また損傷された脳組織は，細胞の破壊により浮腫液が貯留しやすい環境を作り上げる。さらに合併する低酸素や急性硬膜下血腫の存在は脳腫脹，脳浮腫を助長する。また脳挫傷では損傷された脳組織の組織浸透圧が上昇し，浮腫液を引き込む機序も提唱されている。本論文では，広範（びまん）性脳損傷と脳挫傷の2つの病態における外傷性浮腫の発生機序について解説する。

脳出血性脳浮腫の最近の進歩―急性と亜急性河井　信行 , 中村　丈洋 , 長尾　省吾 50巻2号 , 2006年4月 , pp.249-257

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脳内出血後の脳浮腫発生に多くのメカニズムが関与していることが，基礎的研究で明らかとなっている。従来考えられていた血腫周囲の脳血流低下は，脳内出血発症後一時的なものであり，またその血流低下も強い脳虚血を生じるほどのものではないことが報告され，脳虚血は脳内出血後の脳浮腫発生に限定的な役割を果たしているにすぎないと考えられている。その後の研究で，1）急性期（最初の2日以内）に起こる一連の血液凝固反応活性化とそれに伴うトロンビンの形成，2）亜急性期（3日目以降）の赤血球溶解とそれに伴うヘモグロビン誘発神経毒性が，脳内出血後の脳浮腫に重要な役割を果たすことが明らかにされた。さらには脳組織における炎症反応や補体系の活性化，マトリックス分解酵素の発現もこの時期の脳浮腫の発生に重要な役割を果たすことが報告されている。種々のメカニズムに対応した内科的療法の可能性が追求されるとともに，脳損傷を最小限に抑えた血腫吸引除去術の有効性をさらに検討していく必要があると思われる。

髄膜腫周囲脳浮腫の発生田宮　隆 , 小野　恭裕 , 大塚　真司 , 長尾　省吾 50巻2号 , 2006年4月 , pp.259-269

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髄膜腫に対する周囲脳浮腫は，一般に約60％の症例に認められ，vasogenic brain edemaと考えられているが，その発生の詳細な原因や機序については未だ解明されていない。その発生機序に関しては，（1）Cerebral compressive theory（Ischemia），（2）Vascular compressive theory（Stasis），（3）Secretory-excretory phenomenon, hormone theory，（4）Hydrodynamic theoryなどの仮説が挙げられる。また上記の機序を推測するために，腫瘍のサイズ，発生部位，組織型，腫瘍陰影，栄養血管，腫瘍に関係した静脈灌流閉塞などの関連する因子の検討が行われてきたが，一定の見解は得られていない。ここでは，髄膜腫における腫瘍周囲脳浮腫の発生について，筆者らの臨床的および分子生物学的研究をもとに，最近の知見について述べる。

放射線障害による脳浮腫―とくにradiosurgeryに伴う発生とその対処策について林　基弘 50巻2号 , 2006年4月 , pp.271-279

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定位的放射線手術（radiosurgery）は通常の分割照射と異なり，高線量一括照射であるため病変組織に対する殺細胞効果は高いものの，一方で周囲正常組織への放射線障害も負いやすい治療であると言わざるを得ない。その際，「照射体積」と「照射線量」の2つの因子が治療予後および機能予後を左右している。両者がともに大きく高い場合は治療効果も十分に期待できるが，一方で放射線障害，とくに「周囲正常脳における浮腫性変化」が強く惹起される可能性がある。本項では，術後脳浮腫合併が問題となっている代表的3疾患：大きな“転移性脳腫瘍”，巨大“脳動静脈奇形”，そして最新治療として注目されている“内側部側頭葉てんかん”を取り上げた。これらに関する具体的な問題点を検討し，当施設独自の治療戦略を提示する。あくまでも患者QOL向上維持を目的とした，術後脳浮腫予防を十分に考慮した新たな治療を目指す。

小児の脳浮腫―その病態長嶋　達也 50巻2号 , 2006年4月 , pp.281-290

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小児医療の現場では「脳が腫れる」現象は日常的に経験されるが，その病態・治療には未解明な点も多い。脳の未熟性に基づく脳浮腫の特色，小児の脳に特有の病気が示す脳浮腫の特色について横断的に述べる。未熟な脳は血管構築や脳血流の自動調節能の未熟性，髄鞘化，興奮性アミノ酸受容体の分布などにより，部位あるいは細胞の選択的脆弱性を有する。小児の脳腫瘍，脳挫傷，脳内出血に伴い，白質に限局して広範に広がる浮腫を観察することは成人に比して少ないが，その本態は成人と同じくvasogenic brain edemaである。新生児期から乳児期早期のMRIは，未熟な髄鞘化と高い含水分量の影響を受けて浮腫に対する感度が低下するのが特徴である。一方，急性脳症に伴う脳浮腫の機序には不明な点が多い。低酸素性・虚血性脳症，ミトコンドリア脳症，Reye症候群などでは，ミトコンドリア機能障害が病態の出発点となり，びまん性脳浮腫や基底核に分布する特殊な浮腫を示す。

脳浮腫の治療―最近の進歩池田　幸穂 50巻2号 , 2006年4月 , pp.291-304

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脳浮腫は，脳血管障害，脳腫瘍，頭部外傷，脳膿瘍など様々な疾患に伴って生じる病態であり，臨床的に重要である。脳浮腫の病態分析が，新しい視点から展開されているが，治療法の開拓の飛躍的な進歩はみられていないのが現状であろう。現在も，なお古典的なマニトール，グリセオールなどの浸透圧利尿剤やステロイドに依存している。最近，本邦で「重症頭部外傷治療・管理ガイドライン」，「脳卒中治療ガイドライン2004」が発表され，治療・管理の標準化がなされるようになり，脳浮腫の治療にも言及している。一方，フリーラジカルスカベンジャー，脳低温療法など臨床の場に新しい脳浮腫の治療法が登場し，さらにアクアポリン，matrix metalloproteinaseなど，新しい病態分析が展開しようとしている。近い将来，より有効な脳浮腫の治療の開拓が期待されている。

減圧開頭術の適性島　克司 50巻2号 , 2006年4月 , pp.305-313

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減圧開頭術は，保存的な治療だけでは脳ヘルニアが避けられないような重症の脳腫脹や脳浮腫によるICP亢進に対する最後の治療手段として用いられてきた。しかし，その有効性には未だに議論が続いている。

　一方，近年の重症の頭蓋内圧（ICP）亢進に対する治療の進歩によって，低体温やバルビツレート療法を含む保存的治療のガイドラインはほぼ明確となった。しかし，最終的な治療選択としての外科的治療である減圧開頭術に関しては，これまでエビデンス・レベルの高い研究がなく，その手術の適応などに意見の一致は得られていなかった。近年，ようやくエビデンス・レベルⅠのランダム化された大規模前向き対照試験に基づく減圧開頭術による有効性が報告されるようになった。そこで，減圧開頭術の歴史を踏まえて，最近の研究成果を検証し，減圧開頭術の適性を概説した。

外傷性脳損傷に対する軽度低体温療法のcontroversy 重森　稔 , 宮城　知也 50巻2号 , 2006年4月 , pp.315-326

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近年，重症の外傷性脳損傷に対しいわゆる軽度低体温療法が広く用いられるようになった。現在までに報告された諸研究結果をみると，基礎的研究では明らかな脳保護ないし神経保護効果が確認されている。しかしながら，臨床的有用性に関しては未だに明確なevidenceが得られていないのが現状である。本論文では本療法に関する歴史的変遷と成果，さらに基礎的研究を踏まえた臨床業績の分析に加え，現状での問題点と今後の展望について触れた。

　現在までに明らかにされている臨床的事実を要約すると，本療法により頭蓋内圧は低下するが転帰の改善には結びつかないということがいえる。さらに今後解決すべき問題点として，（1）本療法が有効な患者群の発掘，（2）therapeutic time windowの決定，（3）適切なtarget temperatureの設定，（4）適切な本療法の持続時間，（5）rewarmingに伴う諸問題への対策，（6）合併症防止策など，が挙げられる。いずれも本療法のbenefitとriskに直接関連する事柄である。重症の外傷性脳損傷の転帰は現在なお極めて不良である。しかも有効な治療法がない現在，今後のrandomized clinical trialを含めたさらなる臨床研究の成果に期待したい。

基本情報

神経研究の進歩
50巻2号
(2006年4月発行)

電子版ISSN：1882-1243 印刷版ISSN：0001-8724 医学書院

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