神経研究の進歩 42巻4号 (1998年8月)

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特集　脳とステロイドホルモン

脳とステロイドホルモン―その歴史的背景，性ステロイドを中心として新井　康允 42巻4号 , 1998年8月 , pp.541-547

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19世紀の半ばにすでに，Bertholdはニワトリの雄の性行動が精巣の活動に依存することを実験的に証明した。1930年代には，下垂体のゴナドトロピンの分泌調節に関するフィードバック調節は性腺と下垂体前葉の間で働いているという考えが支配的であった。性中枢の考えが受け入れられたのはその後である。下垂体門脈系の重要性が認識され，脳ホルモンの発現につながる。

性ステロイドの脳に対する作用は多様であるが，機能的なレベルぼかりでなく，性ステロイドが形態的レベルでの効果を及ぼすことが明らかになったのは1970～80年代になってからである。

核内レセプターによる転写調節と共役因子の働き加藤　茂明 42巻4号 , 1998年8月 , pp.548-557

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ステロイドホルモン型核内レセプターを有する低分子量脂溶性生理活性物質には，ステロイド／甲状腺ホルモン，ビタミンA，Dさらに1群のエイコサノイドが挙げられる。核内レセプターは，リガンド誘導性転写制御因子であって，リガンド結合依存的に転写を制御する。このような核内レセプターによる転写制御には，基本転写因子群とともに，共役転写因子群が必須である。このようなタンパクータンパク相互作用はレセプターのリガンド結合による構造変化によることが，X線解析から明らかになっている。これら転写共役因子はホルモン活性を規定すると予想されている。

グルココルチコイドレセプターの細胞内局在田中　廣壽 , 岡本　健作 42巻4号 , 1998年8月 , pp.558-565

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転写因子はその細胞内局在の調節によっても機能制御を受ける。かかる制御を受ける転写因子として，NF-κB，HIF-1αがある。グルココルチコイドレセプター（GR）も本来細胞質に存在するリガンド依存性転写因子であり，リガンドであるグルココルチコイドと結合後グルココルチコイド-GR複合体を形成して核に移行する。GRの細胞質-核間輸送はエネルギー依存性のシステムであり，その細胞内局在の調節機構は細胞内のさまざまな現象・シグナルとの関連からも理解されねばならない。

グルココルチコイドとミネラルコルチコイドレセプターの脳内分布河田　光博 , 小澤　一史 , 西　真弓 , 伊藤　隆雄 , 胡　中庭 42巻4号 , 1998年8月 , pp.566-576

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副腎皮質ホルモンであるコルチコステロイドの脳に対する作用についてまとめた。コルチコステロイドは脳内のグルココルチコイドレセプターとミネラルコルチコイドレセプターと結合してその作用を発揮する。グルココルチコイドレセプターとミネラルコルチコイドレセプターはとくに海馬領域において豊富に分布しており，同一細胞に共存している場合もある。血液中のコルチコステロイド量が変動すると，海馬にさまざまな影響がでる。とくに老化に伴う変化は著しいものがある。コルチコステロン／コルチゾールの高いストレス環境下では，よりグルココルチコイドレセプターがその親和力によって重要な働きをなすこととなるが，グルココルチコイドレセプターとミネラルコルチコイドレセプターの両レセプターの相互関係について今後の研究の展開が待たれる。

エストロゲン・アンドロゲン受容体の一過性発現と脳発育林　縝治 42巻4号 , 1998年8月 , pp.577-588

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脳の発生・発達に伴うエストロゲン受容体とアンドロゲン受容体の出現を検討した。脳内のエストロゲン受容体の分布と芳香化酵素の分布が重複している領域は，脳の性分化に密接に関連する領域であると考えられる。一方，顔面神経核腹内側亜核と，大脳皮質第一次聴覚野第5層とにエストロゲン受容体が幼若期のみに出現した。これらのエストロゲン受容体タンパクはニューロンの発達と回路網の形成とに関与しているものと想定されるが，その詳細については不明である。一方，腹側乳頭前核にはアンドロゲン受容体が特徴的に出現するが，エストロゲン受容体と芳香化酵素は検出されない。また，この領域では，アンドロゲン受容体がアンドロゲン存在下で増強されることから，アンドロゲンが直接的に働いて脳を雄性化する可能性がある。

性ホルモンによる組織構築の性差松本　明 42巻4号 , 1998年8月 , pp.589-598

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エストロゲンまたは芳香化可能なアンドロゲンはエストロゲン感受性ニューロンの豊富な周生期の性中枢（中枢神経系の生殖神経内分泌機能に関与する部位）に作用し，軸索や樹状突起を伸展したりシナプス形成を促進したりする向神経作用を示す。また，性ホルモンは性中枢のニューロンの特定の構造蛋白の遺伝子発現を調節している。このような性ホルモンの形成作用により性中枢におけるシナプス結合パターン，すなわち神経結合の配線に雌雄差が生じ，それが生殖神経内分泌機能の雌雄差に反映していると考えられる。

性腺ステロイドホルモンの神経内分泌学的作用貴邑　冨久子 , 舩橋　利也 , 篠原　一之 42巻4号 , 1998年8月 , pp.599-609

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性腺から分泌されるステロイドホルモン，とくにエストロジェンが視索前野―視床下部に作用することによって行われるゴナドトロピン（LHとFSH）とゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌調節のしくみについて，主として雌性ラットの研究成果をもとに概説する。また，雌性ラットのGnRH分泌調節には生物時計である視交叉上核が重要な役割を果たすが，この神経核に対してもエストロジェンとプロジェステロンが作用をおよぼす。本項では，このことについても触れる。

LHやFSHの分泌パターン，基礎（パルス状）分泌と排卵性（サージ状）分泌に対応して，GnRH分泌にもそれぞれパルス状分泌とサージ状分泌が区別される。視床下部内側底部にあるきわめて少数のGnRHニューロンによって構成されるGnRHパルス発生器がパルス状分泌を支配する。この発生器の興奮は，持続的抑制作用をもつオピオイドニューロンによって調節されている。エストロジェンはこの抑制的なオピオイドニューロンを興奮させる。これがエストロジェンの負フィードバック作用の本体と考えられる。

性行動制御機構とその性分化における性ホルモンの役割山内　兄人 , 佐藤　元康 42巻4号 , 1998年8月 , pp.610-623

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ラットの性行動は性ホルモンが中枢神経系に作用することで発現可能になる。雌ラットではエストロゲンが視床下部腹内側核の雌性行動促進機能を働かせ，かつ中隔の抑制機能を抑えることで性行動の発現を可能にしている。また，プロゲステロンは視床下部に作用することで，エストロゲンによる雌性行動促進作用を強調したり，抑制したりする。雄ラットではアンドロゲンが視索前野に働き，性行動が可能になる。

雄ラットでは中隔と背側縫線核における雌型性行動の抑制機構が強く，とくに中隔の抑制力はエストロゲンで解除できないために異性型性行動の発現能力が低いものと考えられる。この雌性行動抑制力は周生期にアンドロゲンの影響下によって形成される。一方，雌ラットの中枢神経では，視索前野に存在する雄性行動発現機構の働きが弱いため，異性行動の発現が低い可能性がある。雄型性行動の発現神経機構は周生期のアンドロゲンにより発達する。

ストレス反応における性ステロイドフィードバックメカニズム前多　敬一郎 , 束村　博子 42巻4号 , 1998年8月 , pp.624-635

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絶食ストレスはエストロジェン依存性にLH分泌を強く抑制する。上部消化管で感知された空腹に関する情報は迷走神経胃枝を介して，延髄孤束核A2領域にあり室傍核へと投射するノルアドレナリン作動性神経を活性化する。室傍核におけるノルアドレナリン放出と同神経核のα₂-受容体を介してCRH分泌を促し，GnRH分泌ひいてはLH分泌を抑制する。エストロジェンはA2領域および室傍核にフィードバックすることにより，この神経経路を活性化するが，このフィードバックが成立するためにはこの二つの領域におけるエストロジェン受容体の発現が不可欠であり，同受容体の発現は迷走神経とノルアドレナリン作動性神経という神経経路により制御されている。このような機序は，エストロジェンが環境因子に対する神経内分泌系の反応を制御する一つの様式と考えられる。

ステロイドホルモンレセプターのノックアウトマウスによる行動解析小川　園子 42巻4号 , 1998年8月 , pp.636-647

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性ステロイドホルモン（アンドロゲン，エストロゲン，プロゲステロン）は，性特異的な脳神経発達の制御および多様な行動の発現・調節に関与している。ステロイドホルモンレセプターの遺伝子発現は，このような性ステロイドホルモンの中枢作用において中心的な役割を果たしている。なかでも，エストロゲンレセプターは，その直接のリガンドであるエストラジオールの中枢作用ばかりでなく，その代謝前駆物質としてのテストステロンによる行動・脳神経機能の調節にも関係し，また視床下部内でのプロゲステロンレセプターの誘起にも深く関わっている。このようなエストロゲンレセプターの中枢作用機構を明らかにし，その遺伝子発現と行動・脳神経機能の間の因果関係を明らかにするために，われわれは，エストロゲンレセプターα（ERα）のノックアウトマウス（ERKO）の行動特性の解析を進めている。

脳の形態学的性差久留　裕 42巻4号 , 1998年8月 , pp.648-655

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脳梁は新生児期に容積を増す段階で男女差が発現する。この時期髄鞘化が進行するから，脳梁の容積増加は新しい軸索の伸長によるよりは髄鞘によるところが大きいとみられる。同時にこの時期には数多くのニューロンが大脳皮質で整理されることが知られているので，脳梁容積の性差はニューロンの量と質の性差といえる。30歳以下の女性と男性それぞれ20例の脳梁の型の検討の結果，すでに報告されていたとおり女性の脳梁には一つの傾向があり，交連線維の数は女性のほうが多いと結論できる。

一般的にいってfeed forward処理に働いているとされるsupragranural outputが脳梁容積増加により人きく寄与しているとみてよかろう。さらに推測を重ねて左右同一領野がたがいに線維を交える（homotopic communication）がある程度の分量を占めているとすると，いくつかの領野，脳回に対称性が生じる可能性もあるはずである。この仮定のもとに前回の20例－20例のごとく，今回も女性，男性それぞれ20例で脳梁の形状と前頭葉および側頭葉の対称性を調査してみた。脳梁が女性型と準女性型の例に前頭葉ならびに側頭葉の脳回の対称性が多く認められた。この結果はさらに多くの例で調査されるべきである。

グルココルチコイドと精神症状―その分子機序とうつ病態の解明に向けて三國　雅彦 42巻4号 , 1998年8月 , pp.656-665

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本小論では脳内のステロイドホルモン受容体を介する種々の生理機能とその分子機序ならびにグルココルチコイド受容体を介する精神症状への効果を中心に略述した。グルココルチコイド受容体の持続的刺激が気分障害や注意機能障害を生じるとともに海馬の神経細胞に対し傷害的であるが，ミネラルコルチコイド受容体刺激で気分や注意機能が改善し，また海馬神経細胞に対し生存維持的であるなど，複雑な相互作用が存在している。抗うつ薬の作用機序のひとつがコルチコステロイド受容体の発現調節であり，うつ病患者の高コルチゾール血症やデキサメサゾン非抑制も抗うつ薬療法後に改善することが知られている。これらの成績はコルチゾール合成阻害剤が抗うつ効果を有するという成績と軌を一にしているが，今後，グルココルチコイド受容体やミネラルコルチコイド受容体の占拠状況や機能状態をモニターできるシステムを開発し，臨床的に検証していく必要があることは言うまでもない。

霊長類海馬とストレス応答宇野　秀夫 42巻4号 , 1998年8月 , pp.666-677

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われわれはサルを用いた一連の研究により，ストレスやグルココルチコイド系の薬物が海馬にどのような形態的あるいは機能的な変化を起こすか，ということについて調べた。

まず，長期にわたり重篤なsocial stressのために死亡したサルでは，海馬，とくにCA（CornusAmmon）部の神経細胞に高度の変性と消失を認めた。しかし，実験的にpsychosocial stressの状態においたツパイは生理的には明らかにストレスの現象を示したが，海馬の変化は軽度であった。さて，グルココルチコイド系の薬物，デキサメサゾンは動物の胎生脳に種々の発育障害を起こすことが知られている。そこで，これを妊娠後期のサルに与えると，投与量に比例して，胎児の海馬神経細胞群の変性や分化の遅延がみられた。この変化は生後にまで遷延し，MRI像で海馬の縮小，発育遅延としてみられる。

グルココルチコイド分泌に対する視床下部の制御機構橋本　浩三 , 牧野　晋也 , 高尾　俊弘 42巻4号 , 1998年8月 , pp.678-688

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グルココルチコイド分泌における視床下部でのkey mediatorは，室傍核の小細胞群で産生され正中隆起部外層から下垂体門脈中に分泌されて，下垂体前葉のCRHタイプ1レセプターを介してACTHの分泌を刺激しているcorticotropin-releasing hormone（CRH）である。ストレス時にはvasopressin（VP）もCRHと同一のニューロンで産生され，CRHと協調してACTH分泌を刺激する。CRH分泌は神経活動の日内リズムや種々のストレスによる調節，および末梢血液中のグルココルチコイドによるネガティブフィードバックにより調節されている。本稿ではCRH分泌調節に関与している因子や，各種身体的ストレスや感染性ストレス時のグルココルチコイド分泌の制御機構や，海馬や室傍核を介したグルココルチコイドのCRHやVP分泌に対する制御機構につき概説した。

核内レセプターと神経情報の分子制御梅園　和彦 42巻4号 , 1998年8月 , pp.689-694

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核内レセプターはリガンドに依存した転写因子として構造的に類似した制御蛋白質ファミリーを形成しており，遺伝子クローニングから見出されたリガンド未同定のレセプター様蛋白質（オーファンレセプター）を含めるとヒトゲノムにおけるその遺伝子数は50近くに上る。発現パターンや遺伝子破壊実験からこれらのオーファンレセプターも脳神経の発生や機能維持に関与していることが示唆されつつある。