糖尿病診療マスター 9巻4号 (2011年7月発行)

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特集　糖尿病治療薬の2面性―糖代謝以外の作用にも目を向ける

ⅠOAD（経口糖尿病薬）の血糖降下以外の作用

GLP-1およびGLP-1受容体作動薬の膵外作用小西　康輔 , 宮川　潤一郎 , 難波　光義 9巻4号 , 2011年7月 , pp.381-384

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はじめに

　GLP-1（glucagon-like peptide-1）は小腸遠位部～大腸を中心に存在するL細胞から産生される消化管ホルモンであり，糖尿病治療への応用が模索されてきた．しかし，血中半減期は極めて短く〔分解酵素DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）により速やかに分解される〕，そのままの形では薬剤としての臨床応用は不可能であった．最近，血中半減期の長いGLP-1受容体作動薬が相次いで開発され，現在，エキセナチド（exendin 4, Byetta^®）, リラグルチド（Victoza^®）が承認されており，さらに数種類の作動薬が申請～開発中で，血中半減期の長いものでは7～14日に1回の皮下注射で毎日の血糖コントロールを改善し得るものも存在する^1）．

　GLP-1は全身のGLP-1受容体に結合し，細胞内cAMPの上昇を介して様々な生理活性を発揮する．GLP-1受容体は，膵島細胞だけではなく，中枢神経系，肺，心臓，腎臓，消化管などにも存在しており，その膵外作用が数多く報告されている．GLP-1受容体作動薬の血糖改善作用には膵島細胞によるインスリン分泌促進作用のみならず，複数の膵外作用も少なからず貢献している．さらに，GLP-1受容体作動薬の膵外作用には直接あるいは間接的に心血管イベントリスクの軽減に関わり得る作用も存在するため，その作用機序を理解することは重要である．Box 1に，GLP-1およびGLP-1受容体作動薬の膵外作用が心血管合併症進展機構に与える効果について示した^2）．

　本稿では，GLP-1受容体作動薬の糖尿病治療薬としての役割のなかでもその膵外作用に焦点を絞って概説する．

PPARγアゴニストのpleiotropic effects 瀧端　正博 , 寺内　康夫 9巻4号 , 2011年7月 , pp.385-390

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はじめに

　PPARγ（peroxisome proliferators-activated receptor γ）は核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子であり，脂肪細胞の分化，インスリン感受性の制御に関与しているが，近年，抗動脈硬化作用，抗炎症作用，抗アレルギー作用，抗腫瘍作用，骨代謝にも関与していることが明らかとなった．その多彩な作用からPPARγアゴニストは心血管イベント抑制だけでなく，高血圧，NASH（non-alcoholic steatohepatitis），潰瘍性大腸炎，関節リウマチ，気管支喘息，アルツハイマー病，悪性腫瘍，多嚢胞性卵巣症候群などに対する有効性も報告されており，pleiotropic effectsを有する薬剤として注目されている．

ビグアナイド薬の血糖降下以外の作用藤澤　智巳 9巻4号 , 2011年7月 , pp.391-395

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はじめに

　ビグアナイドは欧米のガイドラインでは2型糖尿病の第1選択薬として推奨されているが，本邦では欧米人2型糖尿病に比し肥満が少ないこと，あるいは旧来の承認用量（750mg/日）ではその効果が限定的であることにより，その扱いが異なってきた．しかし，最近本邦2型糖尿病患者においては肥満の有無に関わらずビグアナイドが血糖コントロールに対して有効であること^1）が示され，さらに一部の製剤で高用量（1,500～2,250mg/日）の使用が可能となったため，今後は使用が増加することが予想される．そこで本稿では近年その知見が集積しつつあるビグアナイドの糖代謝以外に対する作用に関して，特に体重，癌のリスクあるいは大血管症・死亡に焦点をあてて概説する．

SU薬―虚血性心疾患との関連𠮷岡　成人 9巻4号 , 2011年7月 , pp.397-401

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はじめに

　スルホニル尿素（sulfonylurea ; SU）薬は経口糖尿病治療薬として最も長期にわたって使用されている薬剤で，作用機序についても十分に解明されており，大規模臨床試験における臨床データも多い．SU薬は発売された時点によって，第一世代（トルブタミド，クロルプロパミドなど），第二世代（グリベンクラミド，グリクラジド），第三世代（グリメピリド）と分類されている^1）．SU薬は膵β細胞のSU受容体に結合して，インスリン分泌を促進する薬剤ではあるが，心筋のSU受容体とも結合し，心筋の虚血に対する「耐性」を低下させる懸念が示唆されている．本稿ではSU薬と虚血性心疾患の関連について臨床的な視点から概説を加える．

α-グルコシダーゼ阻害薬―糖代謝改善を超える作用があるのか？長坂　昌一郎 9巻4号 , 2011年7月 , pp.403-407

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はじめに

　α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）は，わが国ですでに20年近く使われてきた経口血糖降下薬であり，ブドウ糖の吸収遅延により食後の高血糖を抑制するユニークな薬物である．このような作用により，アカルボースとボグリボースについては，境界型から糖尿病への進展抑制のエビデンスも発表されている．また血糖コントロール改善に加えて，動脈硬化抑制に関する新たな付加価値の可能性についても報告が増えている．本稿では，まずα-GIによる血糖コントロール改善について，持続血糖モニター（continuous glucose monitoring : CGM）による症例などを示し，次に動脈硬化抑制に関する知見を概説する．

グリニド薬の多面的効能川井　紘一 9巻4号 , 2011年7月 , pp.409-414

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はじめに

　グリニド薬（Tips 1）は，膵β細胞の細胞膜K_ATPチャネルを形成するスルホニル尿素（SU）薬受容体（SUR1）に結合することでK_ATPチャネルを閉鎖し，膵β細胞の脱分極を惹起する．その結果，細胞内にCaイオンが流入し，このCaイオンにより膵β細胞内のインスリン分泌顆粒よりインスリンが放出され，血糖降下作用を発現する．SU受容体にはBox 1に示すようにSU基結合部位とベンズアミド基結合部位がある．Box 2に示すように3種のグリニド薬はベンズアミド基ないしはベンズアミド基類似構造を有することより，ベンズアミド基結合部位に結合する可能性が考えられるが，SUR1への結合部位は3剤で異なるとの報告がある．グリニド薬は服用後速やかに吸収されSU受容体に結合するが，結合後の解離が早くインスリン分泌刺激作用は短時間で消失する．このため，食事に合わせたタイミングの良いインスリン分泌を起こすには，食直前（食事の5～10分前）に服用する必要がある．SUR1に結合することで膵β細胞内ではSU薬とほぼ共通のメカニズムを介してインスリン分泌を惹起するが，グリニド薬刺激により生ずるインスリン分泌は短時間でパルス状である．このことよりSU薬とは異なるpleiotropic effects（付加的作用，Tips 2）を2型糖尿病患者に起こす可能性が考えられ，ここに注目し脂質代謝や動脈硬化への影響をみた研究が多数ある．また，ベンズアミド基結合部位は心筋・骨格筋細胞や平滑筋細胞に存在するSU受容体（SUR2A，SUR2B）にもあり，これらの細胞へ直接作用する可能性もあるが，これら細胞のSU受容体への結合親和性は低く，その可能性は少ないと考える．現在，Box 2およびBox 3に示す3種類のグリニド薬が日本では利用できるが，そのSUR1への親和性の違いなどにより1回使用量やインスリン分泌刺激作用に違いが生ずるし，付加的作用にも違いが生ずる可能性はある．

Ⅱ非OADの血糖降下作用

スタチン・フィブラート系薬剤の血糖降下作用林　俊行 , 平野　勉 9巻4号 , 2011年7月 , pp.415-420

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はじめに

　糖尿病は高血糖による様々な血管合併症を引き起こし，特に生命予後を不良にする冠動脈疾患（CHD）や脳血管障害（CVD）などの動脈硬化性疾患が多発する．この大血管合併症の原因には高血糖以外に脂質異常症が深く関与しており，大規模臨床研究において2型糖尿病のCHD発症に関与する危険因子はHbA1cよりLDLコレステロール（C）やHDL-Cのほうが上位であることが明らかにされている．

　さらに糖尿病患者では高トリグリセリド（TG）血症，低HDL-C血症という脂質異常パターンを合併することが多く，リポ蛋白のなかでも動脈硬化惹起性の強いレムナントやsmall dense LDLが増加することも，数多くの研究から明らかとなってきた．

　この糖尿病患者に合併した脂質異常に対し，スタチンおよびフィブラート薬が使用されているが，近年の大規模臨床試験のメタ解析などからスタチンが耐糖能を悪化させるとする報告もされている．

　本稿では脂質異常症の代表的治療薬である，スタチンとフィブラート系薬剤が糖代謝に及ぼす影響について，大規模臨床試験の結果を踏まえて概説する．

降圧剤の血糖降下作用三浦　順之助 9巻4号 , 2011年7月 , pp.421-425

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はじめに

　薬剤による血糖降下作用には，本来血糖値を低下させる目的で使用する薬剤によるものと，本来は他の目的に使用されている薬剤が，何らかの機序で効能以外に血糖値を低下させるものがある．前者は予測可能であり，使用時には血糖値が下がり過ぎる可能性，すなわち低血糖について服用者に話をすることはできるが，後者は本来の効能ではないこと，また副作用としても頻度的に多くないことから，必ずしも十分な注意を払われていない．薬剤の作用機序を熟知していなければ，なぜ低血糖が起きたのかを解明することはできない．

　本稿では，糖尿病患者によく使用する降圧剤で，副次的に血糖降下作用を呈するものを挙げ，その作用機序について記述する．

Photoguide●楽しく食べる【最終回】

Photoguide楽しく食べる福島　光夫 9巻4号 , 2011年7月 , pp.365-367

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　本連載「Photoguide楽しく食べる」では，これまで全21レシピの紹介を行ってきました．最終回にあたり，これまでご紹介してきた料理をまとめて紹介したいと思います．

Perspective●展望

1型糖尿病の予後について思うこと内潟　安子 9巻4号 , 2011年7月 , pp.368-369

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　当センターの特殊性から罹病期間の長い1型糖尿病患者さんが，多く受診されている．発症当初から通院されている方もいれば，小児期発症1型糖尿病のサマーキャンプ卒業生などは途中から通院開始されることが多いし，また長い罹病期間後に発症した合併症の治療のために，通院開始される方も多い．

　日本の第1回の小児糖尿病サマーキャンプは1963年に開催された．参加人数は8名．第2回のキャンプは翌年で，2名が加わり，10名であった．いずれの方も，発症初期から現在まで，当院，当センター，および関連病院に長らく通院してもらっている．交通事故死した1名，52歳でdead in bed状態で発見された1名を除いて，8名はいまも元気で日常生活，社会生活を送っている．糖尿病罹病期間はゆうに50年になる．

Master Interview●インタビュー

理詰めだけでは答えはでない：サイエンスとヒトのこころ―清野　進先生〔神戸大学大学院医学研究科内科学講座　糖尿病・内分泌内科学教授/生理学・細胞生物学講座　細胞分子学教授（兼任）〕に聞く清野　進 , 内潟　安子 9巻4号 , 2011年7月 , pp.370-380

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　本号でお話を伺う清野進先生は，2010年第46回欧州糖尿病学会において，『The Albert Renold Prize』を受賞されました．ヨーロッパ以外の研究者では初の受賞となる快挙です．これまで，アメリカ糖尿病学会（American Diabetes Association）においても日本人として初の「Plenary Lecture」をされ，内藤科学振興財団内藤記念科学振興賞，日本糖尿病学会ハーゲドーン賞など多数の賞を受賞されておられ，国内外の糖尿病に関する研究の，まさに“ど真ん中”にいる先生でいらっしゃいます．

　詳しいご研究内容は各誌へ発表されている論文をご覧いただくこととし，本インタビューでは，これまでの先生の来し方，科学・生命に対するお考えなどをお伺いしてみたいと思います．清野先生のお話を通して，「糖尿病の研究」が身近に感じられれば幸いです．

Consultation Diabetology●コンサルテーションから考える糖尿病外来診療　第28回

「拡張型心筋症の患者です．急激に血糖コントロールが悪化しています…」𠮷岡　成人 9巻4号 , 2011年7月 , pp.427-429

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循環器内科医からの紹介状

　3年ほど前から経過観察中の45歳の女性です．現在は，薬物療法で心不全症状は落ち着いております．昨年から筋力低下を訴えるようになり，慢性的に高CPK血症を認めます（200～300 IU/L）．また，耐糖能も悪化しておりHbA1c（JDS値）が6.7→9.7%となり，暴飲，暴食などを考え食事指導を行っていましたが，血糖コントロールは改善しません．何らかの筋疾患を背景として糖尿病を発症したのではないかと考えております．筋疾患については大学に検査を依頼しております．糖尿病に関し，精査加療をお願いいたします．

Master Journal Club●海外文献紹介

ACCORD Study：強化療法を従来療法に切り替え後に心血管疾患や死亡はどうなったか？／他2件福嶋　清香 , 大屋　純子 , 中神　朋子 , 井内　裕之 , 辻野　大助 , 西村　理明 , 細井　雅之 , 上野　宏樹 , 川崎　勲 9巻4号 , 2011年7月 , pp.431-434

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ACCORD Study：強化療法を従来療法に切り替え後に心血管疾患や死亡はどうなったか？

福嶋　清香・大屋　純子・中神　朋子

100万人を超えるアジア人におけるBMIと死亡リスクの関連についての検討

井内　裕之・辻野　大助・西村　理明

超持続型インスリンの効果は？　デグルデック対グラルギン

細井　雅之・上野　宏樹・川崎　勲

Inpatient glycemic control and management of diabetes●「コンサルト」力を養う！入院患者の糖尿病管理の手法　第3回

―コンサルト」力を養う！―入院患者の糖尿病管理の手法森川　秋月 9巻4号 , 2011年7月 , pp.436-440

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周術期の血糖管理―1

　周術期の血糖管理の重要性については多くの報告がある．具体的な目標血糖値についての論議は別として，良好な血糖コントロール（低血糖を避けることも含む）が手術の予後を改善するにも有効であるというコンセンサスは確立していると考える^1）．問題は，その具体的な方法である．糖尿病専門医側，外科医側それぞれより報告はあるが^{2, 3）}，一般の病院で診療にあたっている医師にとって，「どうやって指示出しして良いのか読んでも良くわからない」というのが正直なところではないだろうか．その証拠に，外科系病棟での指示は現在でも通常のスライディングスケールが圧倒的に多いように思われる．

　本稿では，読者を「糖尿病専門医ではないが，糖尿病患者を診療しており，周術期血糖管理についてもコンサルトを受ける，あるいは主治医として指示を出すことがある内科あるいは外科系医師」と想定し，「人工膵臓は無いし，複雑なアルゴリズムでのインスリン・血糖管理は病棟の体制からも無理だが，現在の指示出し，指示受け体制を大きく変更せずに，今よりは周術期の血糖管理を良くしたい」と考えている方に，少しでも有用な情報を伝えられたら，というつもりで記述する．

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Journal Clip 9巻4号 , 2011年7月 , pp.442-444

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弊社発行全30誌のなかから“糖尿病診療”に関わる論文・記事をピックアップしました（弊誌掲載分は除く）。弊社ホームページからは文献概要（要旨または冒頭部分）もご覧いただけます。

Recommended Books 9巻4号 , 2011年7月 , pp.445

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寄稿規定 9巻4号 , 2011年7月 , pp.446-449

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本誌の編集体制 9巻4号 , 2011年7月 , pp.450

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バックナンバー 9巻4号 , 2011年7月 , pp.451

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お知らせ 9巻4号 , 2011年7月 , pp.453

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次号予告 9巻4号 , 2011年7月 , pp.454

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基本情報

糖尿病診療マスター
9巻4号
(2011年7月発行)

電子版ISSN：1347-8389 印刷版ISSN：1347-8176 医学書院

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