HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 23巻1号 (2016年3月発行)

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特集　選択的性ステロイドホルモン受容体修飾薬

特集にあたって水沼　英樹 23巻1号 , 2016年3月 , pp.10-10

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性ステロイドホルモンがその生理作用を発現するためには，核内に存在する核内受容体に結合する必要がある。リガンドと結合した核内受容体は，その3次元構造を微妙に変化させ，核内に存在するさまざまな共役因子と結合することでDNAの転写促進あるいは抑制が可能となる。性ステロイドホルモン受容体修飾薬とは，この核内受容体に結合しその3次元構造に微妙な変化を与えることで，性ステロイドホルモンが本来もつ生理効果を組織特異的に促進あるいは抑制できる化学物質と定義される薬剤である。性ステロイドホルモン受容体修飾薬の開発は，抗エストロゲン作用をもつ化学物質の発見の歴史のなかにその起源をみる。すなわち，乳癌などのエストロゲン依存性腫瘍に対し，抗エストロゲン作用をもつ薬剤を用いて治療しようとする。いわゆるchemopreventionの発想がそれである。

選択的性ステロイドホルモン受容体修飾薬とその分子作用メカニズム加藤　茂明 23巻1号 , 2016年3月 , pp.11-16

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「Summary」選択的性ステロイドホルモン受容体修飾薬は副作用を軽減するステロイド剤として臨床的応用が強く望まれているが，その起点は選択的女性ホルモン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulators；SERM）の抗骨粗鬆薬としての臨床的成功である。SERMの組織選択的エストロゲン作用の分子基盤の1つは，女性ホルモン受容体（estrogen receptor；ER）結合によって引き起こされる構造がERリガンド種によって異なることにある。1997年にはリガンド結合ER結晶蛋白の立体構造解析から証明されている1）。このER蛋白構造の違いは，細胞核内で物理的もしくは機能的に作用する複合体因子群との相互作用に差異を生じるため，結果的に組織特異的に異なる標的遺伝子群の発現を調整し，その結果組織選択的なSERMの薬理作用を発揮すると理解されてきた2）。「Key words」核内ステロイドホルモン受容体，転写共役因子，SERM，eRNA，パイオニア因子

選択的エストロゲン受容体修飾薬と骨粗鬆症斎藤　充 23巻1号 , 2016年3月 , pp.17-24

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「Summary」閉経後骨粗鬆症では，エストロゲン欠乏による骨吸収の亢進により骨の微細構造が破綻し，骨密度が低下する。同時に，エストロゲン欠乏による酸化ストレスの亢進により骨基質の主要な蛋白であるコラーゲンの老化を促進し，骨密度の低下とは独立した機序で骨折リスクを高める。骨密度以外の骨強度因子を骨質という。骨質の概念は，2000年に米国国立衛生研究所（national institutes of health；NIH）で定義され，その後，わが国の骨粗鬆症関連ガイドラインにも「酸化ストレスの増大によるコラーゲンの異常」が病態の柱の1つとして盛り込まれている。コラーゲンの劣化の本質は，骨コラーゲンの分子間架橋の異常である。架橋には善玉と悪玉があり後者はいわゆる終末糖化産物（advanced glycation end products；AGEs）である。選択的エストロゲン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulator；SERM）は，エストロゲン作用による骨吸収の抑制と骨質の改善を併せもつ薬剤である。「Key words」骨粗鬆症，骨質，SERM，コラーゲン，終末糖化産物，ホモシステイン

選択的エストロゲン受容体修飾薬の骨外作用　（1）心血管機能高橋　一広 23巻1号 , 2016年3月 , pp.25-31

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「Summary」ラロキシフェンは血管内皮細胞において一酸化窒素（nitric oxide；NO）合成酵素であるeNOS（endothelial nitric oxide synthase）をリン酸化，活性化する。さらにラロキシフェンは血小板由来成長因子（platelet-derived growth factor；PDGF）や10％胎仔血清により増殖状態にある血管平滑筋細胞の細胞周期回転の抑制，およびアポトーシスを誘導するという抗動脈硬化作用を有する。しかし心疾患リスクを有する高齢女性を対象にしたRUTH試験では，心血管関連死，非致死性心筋梗塞，急性冠動脈症候群を含む複合エンドポイントにおいて，プラセボ群と有意な差が認められていない。選択的エストロゲン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulators；SERM）のメタ解析でも，心血管疾患の発生に関して，デメリットはないものの，予防効果も示されていないのが現状である。一方，SERMの重大な副作用である静脈血栓塞栓症発症のリスクは明らかに増加することが報告されている。「Key words」ラロキシフェン，動脈硬化，血管内皮細胞，血管平滑筋細胞，心血管疾患

選択的エストロゲン受容体修飾薬の骨外作用　（2）糖・脂質代謝矢野　彰三 23巻1号 , 2016年3月 , pp.33-38

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「Summary」生理的濃度のエストロゲンは糖・脂質・エネルギー代謝に対してよい影響を及ぼす。ホルモン補充療法（hormone replacement therapy；HRT）のメタ解析では有意な内臓脂肪の減少，インスリン抵抗性の改善，糖尿病新規発症の抑制，高比重リポ蛋白コレステロール（high density lipoprotein-cholesterol；HDL-C）の増加，低比重リポ蛋白コレステロール（low density lipoprotein-cholesterol；LDL-C）の低下などが示されている。一方，ラロキシフェンやバゼドキシフェンでは，糖代謝に対する短期的効果は乏しいものの，HDL-Cの増加，LDL-Cの低下などHRTと同様の脂質プロファイルの変化がもたらされる。また，体脂肪量や脂肪分布にも好影響があると考えられる。選択的エストロゲン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulators；SERM）が糖新生やインスリン抵抗性に対してエストロゲンと同様の効果を示すか否かについては，今後さらなるエビデンスの蓄積が必要と思われる。「Key words」SERM，エストロゲン，糖代謝，脂質代謝

選択的エストロゲン受容体修飾薬の骨外作用　（3）子宮内膜髙松　潔 23巻1号 , 2016年3月 , pp.39-47

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「Summary」選択的エストロゲン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulators；SERM）は，乳癌や閉経後骨粗鬆症などに対する有用性をもつが，一方で子宮内膜に対しても影響を及ぼすことが知られている。それぞれの正確な機序はいまだ明らかにはなっていないが，タモキシフェン（tamoxifen；TAM）は子宮内膜異常を引き起こすことが知られており，子宮内膜癌についてはプラセボと比較して2～7.5倍のリスクになると報告されている。一方，ラロキシフェン（raloxifene；RLX）は子宮内膜に対しては少なくともニュートラルな作用を示し，バゼドキシフェン（bazedoxifene；BZA）は子宮内膜保護作用を有している。これらの薬剤の使用時には子宮内膜への作用も考慮しつつ使用することが必要であると考えられる。「Key words」タモキシフェン，ラロキシフェン，バゼドキシフェン，tissue selective estrogen complex（TSEC），子宮内膜増殖症，子宮内膜癌

選択的エストロゲン受容体修飾薬と乳癌坂東　裕子 23巻1号 , 2016年3月 , pp.49-55

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「Summary」乳癌には生物学的特性を踏まえ，いくつかのサブタイプがある。病理学的に腫瘍細胞の核にエストロゲン受容体and/orプロゲステロン受容体の発現を認める乳癌をホルモン受容体陽性乳癌といい，サブタイプとしてはluminal A，luminal B，luminal（HER2陽性）タイプに分類される。ホルモン受容体陽性乳癌ではエストロゲン受容体のシグナル伝達阻害を目的として内分泌治療が行われる。閉経前もしくは閉経後ではエストロゲンの分泌メカニズムが異なるため，使用する薬剤が異なる。閉経前では選択的エストロゲン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulators；SERM）と性腺刺激ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone releasing hormone；LHRH）アゴニスト，閉経後ではSERM，選択的エストロゲン受容体機能抑制物質（selective estrogen receptor downregulators；SERD）およびアロマターゼ阻害薬の適応がある。「Key words」ホルモン受容体陽性乳癌，内分泌治療，SERM，SERD，アロマターゼ阻害薬，LHRHアゴニスト

TSEC：tissue specific estrogen complex 宮本　雄一郎 23巻1号 , 2016年3月 , pp.57-63

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「Summary」加齢により閉経後女性はエストロゲンが欠乏するが，エストロゲン欠乏はホットフラッシュに代表される血管運動神経障害のみならず，骨粗鬆症，脂質異常症の発生などにも関連し，中高年女性のQOLを著しく損ねる原因の1つとなり得る。ホルモン補充療法は，卵巣欠落症状を改善する一方で，血管内皮に対する悪影響や，悪性腫瘍発生リスクを増加させることが問題となってきた経緯から，選択的エストロゲン受容体修飾薬（selective estrogen receptor modulator；SERM）をプロゲスチン製剤の代用として用いる治療方法TSEC（tissue specific estrogen complex）が，今後新たなホルモン補充療法の選択肢として期待されている。「Key words」エストロゲン，ホルモン補充療法，選択的エストロゲン受容体修飾薬，TSEC

選択的プロゲステロン受容体修飾薬と子宮筋腫近藤　英治 23巻1号 , 2016年3月 , pp.65-70

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「Summary」子宮筋腫の発育にはプロゲステロンが重要な鍵を握っている。近年，筋腫の新たな内分泌療法として経口の選択的プロゲステロン受容体修飾薬（selective progesterone receptor modulator；SPRM）が実用化された。SPRMの登場により，今後，子宮筋腫の治療法・管理法は大きく変化する可能性がある。本稿では主に子宮筋腫に対するSPRMの基礎的，臨床的知見について概説する。「はじめに」子宮筋腫は子宮に発生し平滑筋細胞で構成される良性腫瘍で，ほとんどの筋腫はそれぞれ別個にモノクローナルに増殖する1）。子宮筋腫は初経を迎えるまでは発生せず，一般には性成熟期に増大し，閉経後に退行する。また妊娠すると短期間に急速に増大することもある。このように，子宮筋腫は女性ホルモン環境がダイナミックに変化する女性のライフステージに応じて発育・増殖する。「Key words」子宮筋腫，内分泌療法，SPRM，ulipristal

選択的プロゲステロン受容体修飾薬と避妊北村　邦夫 23巻1号 , 2016年3月 , pp.71-77

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「Summary」わが国では，低用量経口避妊薬（oral contraceptives；OC）の承認から16年，レボノルゲストレル（levonogestrel；LNG）を成分とした緊急避妊法（emergency contraception；EC）については4年が経過しているに過ぎない。一方，世界の研究者達は女性のQOL向上に大きな影響を及ぼす新しい避妊法の開発に余念がない。選択的プロゲステロン受容体修飾薬（selective progesterone receptor modulators；SPRM）であるulipristal acetate（UPA）とmifepristone（MFP）を用いた避妊法の開発である。これらは「エストロゲンを含有しない避妊法」としても注目を集めている。本稿では，「SPRMと避妊」をテーマに最新知見をまとめた。「Key words」選択的プロゲステロン受容体修飾薬（SPRM），ulipristal acetate（UPA），mifepristone（MFP），避妊法（contraception），緊急避妊法（EC）

選択的アンドロゲン受容体修飾薬とサルコペニア治療柳瀬　敏彦 23巻1号 , 2016年3月 , pp.79-86

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「Summary」アンドロゲンの有益作用である筋肉や骨へのアナボリックな作用を発揮させるものの，有害作用である前立腺刺激作用は発揮させないような薬剤，いわゆる選択的アンドロゲン受容体修飾薬（selective androgen receptor modulator；SARM）の開発が進みつつある。現在，加齢性筋肉減少症（サルコペニア）や骨粗鬆症を主な治療標的とするSARM研究が進行中である。癌患者や健常高齢者を対象にしたSARM投与の臨床研究では，筋肉量（lean body mass；LBM）と身体能力の向上が報告されており，今後の臨床応用が期待される。「Key words」SARM，骨格筋，テストステロン，サルコペニア

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グラビア・目で見る出生前胎児診断　―母体血清マーカー― 赤石　理奈 23巻1号 , 2016年3月 , pp.4-8

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「はじめに」胎児染色体数的異常に対する出生前検査は，1967年にJacobsonらによって羊水検査がはじめて報告された1）。羊水検査は胎児由来細胞を侵襲的に採取し，染色体検査によって確定診断を行う確定検査の1つである。1978年にCreasyらによって母体の高年齢と21トリソミーの関連が提唱され2），高齢妊婦への羊水検査が普及する一方で非侵襲的な検査の需要も高まった。21トリソミーに対する非侵襲的検査として，1970年代に血清マーカーの有用性が報告され，複数のマーカーを組み合わせた非確定的検査として普及してきた。その後，first trimesterに実施可能なスクリーニングが望まれるようになり，1992年にNicolaidesらが報告した超音波検査による胎児後頸部浮腫（nuchal translucency；NT）測定による非確定的検査が行われるようになった3）。

ホルモンQ&A 澤田　健二郎 23巻1号 , 2016年3月 , pp.87-89

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脳におけるエストロゲンの見えざる作用第9回武谷　雄二 23巻1号 , 2016年3月 , pp.90-94

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目次 23巻1号 , 2016年3月 , pp.2-3

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奥付 23巻1号 , 2016年3月 , pp.100-100

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基本情報

HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY
23巻1号
(2016年3月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：1340-220X メディカルレビュー社

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