Pharma Medica 36巻10号 (2018年10月発行)

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特集　ビヨンドコレステロール時代の動脈硬化リスク管理

特集にあたって松澤　佑次 36巻10号 , 2018年10月 , pp.7-7

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心筋梗塞などの基盤となる動脈硬化の成因研究は，リスクファクターの同定から始まり，検討された多数の関与因子のなかで，最終的に高コレステロール血症，特に高LDLコレステロール血症が，最大のリスクファクターとしてその管理に大きな精力が注がれてきた。1970年代にGoldstein教授，Brown教授が家族性高コレステロール血症をモデルにしてLDL受容体パスウェイを解明し，またその異常が変性（酸化）LDLを介して動脈硬化を発症させることを明快に示すとともに，遠藤章教授のHMG-CoA還元酵素阻害薬の発見を契機とした強力なLDLコレステロール低下薬，スタチンの開発とそれらの臨床研究の成果は，LDLコレステロール対策による動脈硬化発症および進展予防の正当性を十分証明してきたと思われる。最近，LDLコレステロール低下作用のきわめて強力なPCSK9阻害薬の登場によって，LDLコレステロールの制御はかなり完璧にできるようになったが，さらにLDLコレステロールを限りなくゼロに近づけるコンセプトも提案されるなど，今日の動脈硬化対策が，あまりにもLDL-centricになってしまっている傾向までみられる。

PCSK9阻害薬によるLDLコレステロール管理の位置づけ小久保　学 36巻10号 , 2018年10月 , pp.9-13

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スタチンによるLDLコレステロール(LDL-C)低下療法は，心血管イベント(cardiovascular disease；CVD)抑制効果・総死亡抑制効果について過去20年以上にわたり多くのエビデンスを構築してきた。その一方，ストロングスタチンを高用量用いたとしても，CVDの抑制率は40％程度以上には改善を認めず，スタチン治療の限界が示唆されていた。急性冠症候群を対象としたIMPROVE-IT試験1)では，スタチンにエゼチミブを加えLDL-Cを約17mg/dL低下させることにより，CVDを約６％有意に抑制したと報告された。スタチンに限らず確実にLDL-Cを低下させることが重要であることが証明されたのである。強力なLDL-C低下作用を有するPCSK9阻害薬が2016年に発売され，スタチンなど従来の薬剤では管理が困難であった患者においても，十分なLDL-Cの低下を達成することが可能になった。本稿では現時点におけるPCSK9阻害薬の位置づけを明らかにする。「KEY WORDS」PCSK9，エボロクマブ，アリロクマブ，ヒト抗PCSK9モノクローナル抗体薬の適正使用について

Atherogenic hypertriglyceridemiaの分類と成因及川　眞一 36巻10号 , 2018年10月 , pp.15-22

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高トリグリセリド(TG)血症が動脈硬化惹起性であるか否かについては多くの議論がなされてきた。日本では以前より高TG血症が動脈硬化性疾患の危険因子であると考えられてきた。一時，Framingham研究で否定的な成績が示されたことから，欧米では高TG血症の重要性についての問題意識が低い時代があった。そのようななかでも脂質仮説として，LDLを中心とした問題については多くの議論がなされ，高LDL血症に対する治療学は今日，ほぼ確立された。しかし，動脈硬化性疾患に対するLDL-C低下療法は30～40％に効果を認めるに過ぎない。したがって，今日，その他のリスク(「残余リスク」と呼ばれるが，「LDL以外のリスク」と理解される)に対する意識が高まってきた。このようななかから，高TG血症の動脈硬化惹起性についての議論が深められるようになった。高TG血症を示すリポ蛋白代謝異常はLDL受容体の役割で説明される高LDL-C血症に比し，複雑である。それは高TG血症はいわば表現型であり，その背景には種々の因子が存在することによる。本質を理解せず，単に高TG血症といった脂質値のみに注目することでは問題の解決には至らない。ここでは「動脈硬化惹起性高TG血症」といった観点から，その要因についてまとめてみたい。「KEY WORDS」高TG血症，動脈硬化惹起性リポ蛋白，分子ターゲット，リポ蛋白代謝

Atherogenic hypertriglyceridemiaの新しい治療薬，選択的PPARαモジュレーターの意義石橋　俊 36巻10号 , 2018年10月 , pp.23-27

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従来のPPAR(peroxisome proliferatoractivated receptor)αリガンドであるフィブラート薬に比較して，標的作用が大きく，標的外作用が小さいPPARαアゴニストとして選択的PPARαモジュレーター(SPPARMα)が開発された。SPPARMαとは選択的エストロゲン受容体モジュレーター(selective estrogen receptor modulator；SERM)にならって，Jean-Charles Fruchartによって提唱された概念である1)。結合するリガンドによってPPARの立体構造に違いを生じ，そのために，結合するコアクチベーターやコリプレッサーの種類が異なり，標的遺伝子にも差を生じる可能性がある。特に，脂質異常症や脂肪肝への有効性が高く，肝障害，血清クレアチニンやホモシステインの増加などの副作用が少ないものをSPPARMαと定義した。ペマフィブラート(K-877)は，現在最も期待が寄せられているSPPARMαである2)。ペマフィブラートの化学構造は，PPARαのリガンド結合領域とAF-2領域での相互作用において重要な構造を導入し，それらをつなぐスペーサーの結合位置や長さ，側鎖の種類や長さが異なるさまざまな構造を検討した結果，PPARαに対して最も高活性かつ高選択性のものが見いだされた。フェノフィブリン酸に比して，PPARαのリガンド結合ポケットを形成するアミノ酸とより多数の相互作用を示す結果と解釈される3)。「KEY WORDS」トリグリセリド，動脈硬化，HDL，糖尿病

食後高脂血症の病態と治療増田　大作 36巻10号 , 2018年10月 , pp.29-33

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脂質異常症の動脈硬化性疾患におけるリスク因子としては，高LDLコレステロール(LDL-C)血症以外にも高トリグリセリド(TG)血症・低HDLコレステロール(HDL-C)血症が存在するが，従来高LDL-C血症の重要性が中心的に論じられ，日本動脈硬化学会による動脈硬化性疾患予防ガイドラインでも包括的なリスク評価や治療について詳説されている1)。しかし強力なコレステロール低下療法によりLDL-C値を極端に低下させても心血管イベントが発症する「残余リスク」が問題となっており，その１つである高TG血症の重要性が高まっている。わが国においては肥満や耐糖能異常の増加と相まって空腹時高TG血症患者が急増し，metaanalysis2)やわが国における検討3)でも心血管疾患の独立したリスク因子と示されているが，高ければ高いほど心血管イベントの発症リスクも高いわけではない。これに対して，以前から食後TG値と心血管疾患の発症に相関があることが知られており，食後高脂血症という病態として認識されている1)。わが国でのデータでも，非空腹時TG値の上昇はコレステロール値と独立して突然死・心筋梗塞・狭心症が増加し4)，しかも空腹時TG値が150mg/dL未満と予想される群においてもリスクの増加が確認できる。さらに欧州動脈硬化学会からはスウェーデンの疫学データをもとに空腹時の値から約25mg/dL高い２mmol/L(175mg/dL)を食後TG値の基準値上限とし，食後検体による日常評価の有用性を示している5)。食生活の異なるわが国にこの基準値をそのまま用いるのは難しいが，食後高脂血症の重要性が認識されていることは間違いない。「KEY WORDS」食後高脂血症，レムナント，カイロミクロンレムナント，アポリポ蛋白B-48，non-HDLコレステロール

ミクロソームトリグリセリド転送蛋白　―機能そして治療標的として― 塚本　和久 36巻10号 , 2018年10月 , pp.35-38

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食事由来の脂質は小腸からカイロミクロンとして吸収され，カイロミクロンを介して体の各組織に中性脂肪が運ばれてエネルギーへと変換される。また，肝臓からは，肝臓で合成された中性脂肪を超低比重リポ蛋白(very low density lipoprotein；VLDL)にのせて分泌・放出することにより，各組織に中性脂肪が運搬されてエネルギー源となる。このように，小腸細胞でのカイロミクロン合成および肝細胞でのVLDL合成は，ヒトの活動・生命を維持するのに必須の過程である。そして，これらリポ蛋白の細胞内での合成そして細胞外への分泌に必須なのがミクロソームトリグリセリド転送蛋白(microsomal triglyceride transfer protein；MTP)である。「KEY WORDS」ミクロソームトリグリセリド転送蛋白(MTP)，無βリポ蛋白血症，アポリポ蛋白B，家族性高コレステロール血症ホモ接合体(HoFH)，ロミタピド

HDLの抗動脈硬化作用を評価する　―CETP阻害薬開発中止から学ぶもの― 山下　静也 36巻10号 , 2018年10月 , pp.39-50

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低HDLコレステロール(HDL-C)血症は冠動脈疾患の独立した危険因子であることは，数多くの疫学研究によって証明されてきた。そのメカニズムとして，HDLやその構成アポ蛋白(アポ)であるアポA-Ⅰは，血管壁に蓄積した余剰のコレステロールを抜き出し，肝臓へ運んで胆汁酸として処理・排泄する“コレステロール逆転送系(reverse cholesterol transport；RCT)”で，コレステロールの運搬役として働く。HDLやアポA-Ⅰによって引き抜かれたコレステロールはHDL上でエステル化され，血漿コレステロールエステル転送蛋白(cholesteryl ester transfer protein；CETP)によって超低比重リポ蛋白(very low density lipoprotein；VLDL)，低比重リポ蛋白(low-density lipoprotein；LDL)などのアポB含有リポ蛋白へ転送され，これらが肝臓のLDL受容体によって取り込まれる。われわれは角膜混濁を有する高HDL-C血症の２例を発見し，そのなかからCETP欠損症を見出し，そのリポ蛋白の量的・質的・機能的異常を報告した。さらに，CETP欠損症の遺伝子解析によりCETP欠損症が集積する秋田県大曲地域の疫学調査結果から，CETP欠損に起因した高HDL-C血症は長寿症候群ではなく，むしろ動脈硬化性疾患が増加する可能性を世界に先駆けて提唱した。しかしながら，われわれが警鐘を鳴らし続けたにもかかわらず，HDL-Cを上昇させ，LDLコレステロール(LDL-C)を低下させる目的で，CETP阻害薬が数多く世界中で開発されてきた。臨床試験が行われた結果，トルセトラピブ，ダルセトラピブ，エバセトラピブ，アナセトラピブなどのCETP阻害薬は心血管イベント抑制効果が証明されないか，脂肪組織蓄積性などのために，事実上ほとんどすべてのCETP阻害薬は開発中止となっている。一方，LDLの酸化を強く抑制する脂質異常症治療薬として従来から使われてきたプロブコールは，HDL-Cを低下させるにもかかわらず家族性高コレステロール血症(familial hypercholesterolemia；FH)のアキレス腱黄色腫や皮膚黄色腫を消退させる。プロブコールはCETPを増加させることによりHDL-Cは低下するが，HDLはコレステロール含量が少なくコレステロール引き抜き能が亢進しており，いくつかの臨床研究でプロブコールの抗動脈硬化作用が報告されてきた。本稿ではCETP阻害薬の開発の失敗を教訓に，動脈硬化性疾患の発症予防のためのHDLを標的とした薬剤の開発の方向性について最新情報を紹介する。「KEY WORDS」CETP欠損症，コレステロール逆転送系(RCT)，CETP阻害薬，HDL function

糖尿病における粥状動脈硬化の成因とその対策関根　理 36巻10号 , 2018年10月 , pp.51-56

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糖尿病は動脈硬化性疾患発症の高リスク群である。高血糖やインスリン抵抗性および代償性の高インスリン血症，そして高血圧や脂質代謝異常などさまざまな要因により血管内皮機能障害をもたらし，血管平滑筋細胞やマクロファージの活性化を亢進させることなどの機序により，血管壁の石灰化のみならず粥状動脈硬化を進展させる。最近では，GLP-1(glucagon-like peptide 1)受容体作動薬やSGLT2(sodium-glucose transporter 2)阻害薬など新たに登場した糖尿病治療薬が動脈硬化性疾患の発症リスクを軽減させたという大規模臨床試験の結果が注目されている。本稿では，糖尿病と粥状動脈硬化との関連について概説し，あわせて糖尿病患者への動脈硬化性疾患発症リスク減少に向けた治療介入のあり方について述べる。「KEY WORDS」糖尿病と粥状動脈硬化，脂質代謝異常，動脈硬化性疾患予防への包括的リスク管理，糖尿病治療薬

小腸におけるコレステロール吸収と動脈硬化小関　正博 36巻10号 , 2018年10月 , pp.57-60

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動脈硬化性疾患の危険因子である高LDLコレステロール(LDL-C)血症に対し，HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)による治療が行われ，大きな成果を上げてきた。スタチンの作用機序は，肝細胞内のコレステロール濃度を低下させ，LDL受容体をup-regulationすることで，血中LDLを肝に取り込み，胆汁中に排泄することである。一方で，小腸コレステロールトランスポーター阻害薬は，腸管上皮のコレステロールトランスポーターNPC1L1を標的とした治療であり，食事や胆汁に含まれるコレステロールの吸収を阻害する。小腸コレステロールトランスポーター阻害薬はスタチンに比し，LDL-C低下効果が小さいにもかかわらず，動脈硬化予防効果のエビデンスは蓄積されつつあり，小腸におけるコレステロール吸収機構と動脈硬化について解説する。「KEY WORDS」NPC1L1，LXR，MTTP，エゼチミブ，腸管上皮細胞

メタボリックシンドロームに焦点を当てた心血管病リスク対策津下　一代 36巻10号 , 2018年10月 , pp.61-65

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メタボリックシンドロームは，「高血糖，脂質異常，高血圧が一個人に集積するマルチプルリスクファクター症候群のうち，内臓脂肪蓄積がキープレイヤーになっている病態を分別，内臓脂肪を減らす指導により併存するリスクを一網打尽に改善させ，動脈硬化の発生を防ぐ」ことを目標とした概念である1)。つまり，ビヨンドコレステロールとして循環器疾患のハイリスクグループを定義しただけでなく，生活習慣介入の必要性に踏み込んだ概念を提供したものである。2005年，内科系８学会合同委員会よりメタボリックシンドローム診断基準が発表2)されたことを受けて，わが国の予防医学は「特定健診・特定保健指導制度」の導入に向けて大きく転換した。2008年度の本制度開始以降実施率は徐々に向上，ナショナル・データ・ベース(NDB)などによる評価に耐え，本年度より第３期としてさらに対策が強化される。さらには，特定保健指導の対象外となる薬剤治療中の糖尿病・メタボリックシンドロームなどについても，生活習慣病重症化予防の一環として，医療機関と保険者が連携して進展させていくことが期待されている。本稿では対策の成果と今後の方向性について述べたい。「KEY WORDS」メタボリックシンドローム，特定健診(健康診査)，特定保健指導，体重減量，データヘルス計画

低アディポネクチン血症の動脈硬化リスクの意義とその対策大内　乗有 36巻10号 , 2018年10月 , pp.67-71

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冠動脈危険因子である耐糖能異常，脂質代謝異常，高血圧を高率に合併するメタボリックシンドロームは，動脈硬化性疾患の易発症病態である1)。そして，内臓脂肪過剰蓄積がメタボリックシンドロームや動脈硬化をはじめとする心血管疾患の重要な発症基盤であることが明らかになっている1)。脂肪組織はアディポサイトカインと総称される生理活性物質を分泌する内分泌器官として働いていることが知られている。脂肪蓄積，特に内臓脂肪蓄積に伴うアディポサイトカインの調節・分泌異常がメタボリックシンドロームや心血管疾患の病態において重要な役割を担っていることが明らかになってきた2)。アディポネクチンは脂肪組織特異的発現を示し，内臓脂肪蓄積に伴って減少するアディポサイトカインである。血中アディポネクチンが低値を示す状態(低アディポネクチン血症)はメタボリックシンドロームや動脈硬化性疾患の病因になりうるだけでなく，病態評価とも関連する。本稿では，低アディポネクチン血症と動脈硬化リスクとの関連について述べる。「KEY WORDS」アディポネクチン，冠動脈疾患，炎症，動脈硬化

高尿酸血症の動脈硬化リスクとしての意義とそのメカニズム久留　一郎 36巻10号 , 2018年10月 , pp.73-76

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血清尿酸値が７mg/dLを超える状態と定義される高尿酸血症では容易に尿酸結晶が形成され，痛風関節炎や尿路結石の原因となる。一方で，高尿酸血症では生活習慣病や臓器障害が合併することが知られ，動脈硬化の危険因子となる可能性が示唆されている。実際に高尿酸血症には心血管疾患や脳卒中が高頻度に合併しやすいことは周知の通りである。動脈硬化は病理学的にはアテローム性動脈硬化(粥状動脈硬化)，細動脈硬化，中膜石灰化硬化(メンケベルク型動脈硬化)に分類されるが，高尿酸血症がどの病態に影響するかは明らかではない。また，動脈硬化の発症機転には血管内皮機能障害が重要であるが，高尿酸血症との関連も不明な点が多い。本稿では，高尿酸血症と動脈硬化の関連について臨床的・基礎的観点から論じてみる。「KEY WORDS」尿酸，動脈硬化，血管内皮機能，キサンチン酸化還元酵素，尿酸輸トランスポーター

CKDにおける動脈硬化対策柏原　直樹 36巻10号 , 2018年10月 , pp.77-80

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腎障害の成因，臨床的意義が変化している。近年は，軽度腎機能低下やアルブミン尿などの検尿異常を呈した段階で心血管疾患(cardiovascular disease；CVD)すなわち心筋梗塞，脳卒中などを高率に発症するようになった1)。慢性腎臓病は動脈硬化症のリスク因子である。背景には，生活習慣変化と急速に進む高齢化が関与している。生活習慣病や加齢と関連した腎障害が増加している。日本を含む先進諸国においては，腎臓病・腎障害の成因そのものが大きく変化している。腎障害を早期に発見するために慢性腎臓病(chronic kidney disease；CKD)という概念が提唱された。高血圧，糖尿病，メタボリックシンドロームなどの生活習慣病患者，高齢者のなかに数多くのCKD該当者が存在している。高リスク者を早期に発見しCVD発症を抑制するために，非専門医，かかりつけ医，あるいは広く国民全般に容易に理解できる簡潔な疾患概念が必要となったのである。CKDは認知機能障害とも関連することが判明している。国民の健康寿命を延伸するためにもCKD対策(早期発見，予防，重症化抑制)が必要である。「KEY WORDS」CKD，アルブミン尿，蛋白尿，推算GFR，動脈硬化

座談会

DAA療法の登場により様変わりしたC型肝炎治療のあり方を考える松﨑　靖司 , 荒木　眞裕 , 池上　正 , 鴨志田　敏郎 , 佐藤　巳喜夫 , 仁平　武 36巻10号 , 2018年10月 , pp.81-85

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その他

便秘 INTERFACE　パーキンソン病編服部　信孝 , 本郷　道夫 36巻10号 , 2018年10月 , pp.87-93

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連載　一目でわかるクリニカルレシピ

動脈硬化予防のための食事中西　修平 36巻10号 , 2018年10月 , pp.96-99

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進行した動脈硬化はそれ自体の根本的な治療は困難であり、危険因子の除去による予防と危険因子に対する治療が中心となる。現在、多くの疫学的エビデンスより、脂質異常症、喫煙、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、加齢、男性、冠動脈疾患の家族歴、冠動脈疾患既往、非心原性脳梗塞、PAD (peripheral artery disease)、AAA (abdominal aortic aneurysm)、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、そして内臓脂肪蓄積とインスリン抵抗性に基づくメタボリックシンドロームなどが動脈硬化のリスクであることが示されている。なかでもメタボリックシンドロームは過食、身体活動不足などの生活習慣の乱れにより肥満、特に内臓脂肪が蓄積し、糖代謝異常、高血圧、脂質代謝異常などが生じ、心血管疾患、脳血管疾患などの動脈硬化性疾患を起こしやすい複合病態とされている。生活習慣の改善がメタボリックシンドローム発症を予防し、心血管疾患などによる死亡を未然に防ぐことができるともいえる。

連載　南方熊楠から学ぶ日本人の心

第3回　熊楠の落斯馬（ロスマ）論争と私のCETP論争松澤　佑次 36巻10号 , 2018年10月 , pp.100-101

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腎性貧血治療の現状と将来の展望小岩　文彦 36巻10号 , 2018年10月 , pp.103-106

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保存期CKD患者における腎性貧血治療八田　告 36巻10号 , 2018年10月 , pp.107-110

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記録集

日本消化器病学会関連研究会　第1回慢性便秘診断・治療研究会／第4回 Gut Microbiota研究会 36巻10号 , 2018年10月 , pp.111-120

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目次 36巻10号 , 2018年10月 , pp.2-3

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奥付 36巻10号 , 2018年10月 , pp.132-132

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Pharma Medica
36巻10号
(2018年10月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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