Leukodystrophy研究の最近の進歩

Recent advances in the study on leukodystrophy.

はじめに

　神経内科領域で経験する代表的なleukodystrophyとしては，異染性白質ジストロフィー（metachromatic leukodystrophy；以下MLDと省略），副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy；以下ALDと省略），globoid cell leukodystrophy（Krabbe病などがある）。このうちMLDについては，最近になり欠損酵素であるアリルサルファターゼAのcDNAのクローン化が行なわれたことにより^1），分子遺伝学的な面からの研究が進み，とくに表現型と遺伝子変異との間にはっきりした相関があることが見出されてきており，分子レベルでの解析が着実に進行している。一方ALD，Krabbe病については，欠損酵素のcDNAのクローン化はまだ行なわれていないものの，染色体座の位置が明らかにされ（ALDの遺伝子座はXq28^2,3），Krabbe病の遺伝子座は第14染色体^4）），従来の酵素学的なアプローチに加え，逆遺伝学（reverse genetics最近ではpositional cloningと呼ばれることが多い）と呼ばれる分子生物学的な手法を駆使したアプローチが精力的に行なわれている。本稿では，MLDの最近の分子生物学的な成果と，ALDを例として逆遺伝学のアプローチについて説明する。

Application of molecular genetics has made it possible to understand the molecular mechanisms of neurologic diseases. Among various forms of leukodystrophies, detailed analyses of gene mutations responsible for metachromatic leukodystrophy have brought us better understanding of the molecular mechanisms of the disease. Although the disease genes for adrenoleukodystrophy (ALD) and globoid cell leukodystrophy have not been identified, the chromosomal loci have been already identified and the disease genes are now being pursuited employing a new technology called “positional cloning”.

To better understand the molecular mechanisms responsible for three clinical phenotypes (late infantile, juvenile, adult), we have undertaken detailed nucleotide sequence analyses of arylsulfatase A gene of a patient with adult type metachromatic leukodystrophy. Among all exons and splice junctions of the arylsulfatase A gene, we have identified a G to A transition in the exon 2 of the arylsulfatase A gene which results in amino acid substitution of Asp for Gly. Transient expression of a mutant cDNA carrying the Gly to Asp mutation confirmed that the mutation creates inactive arylsulfatase A. The patient was a compound heterozygote having the Gly to Asn mutation and another yet unidentified mutation derived from the mother.