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Shinkei Kenkyu no Shinpo Volume 37, Issue 6 （December 1993）

神経研究の進歩 37巻6号（1993年12月発行）

Japanese English

特集第28回脳のシンポジウム

6．神経系の分子生物学

3）神経変性疾患の分子遺伝学 Molecular and genetical approach to neurodegenerative disease. 宮武正 ¹ , 成瀬聡 ¹ , 小林央 ¹ , 辻省次 ² Tadashi MIYATAKE ¹ , Satoshi NARUSE ¹ , Hisashi KOBAYASHI ¹ , Shoji TSUJI ² ¹東京医科歯科大学医学部神経内科 ²新潟大学脳研究所神経内科学 ¹Department of Neurology, Tokyo Medical and Dental University ²Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University pp.1015-1022

発行日 1993年12月10日 Published Date 1993/12/10

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1431900395

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Abstract 文献概要
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はじめに

　アルツハイマー病は初老期から老年期に起こる原因不明の進行性痴呆であり，その多くは孤発例のものであるが，なかには常染色体優性遺伝を示す家族性アルツハイマー病（FAD）がある。病理学的には，大脳皮質や皮質下に異常構造物が出現することと，多数のニューロンが変性脱落するという特徴がある。異常構造物の一つは老人斑で，主としてβ蛋白がニューロン外に沈着したものである。もう一つは，tau蛋白がニューロン内に蓄積したneurofibrillary tangle（NFT）とcurly fiberである。NFTは他の疾患すなわち進行性核上性麻痺（PSP），パーキンソンニズム痴呆症候群（PD-complex）などにおいてもみられるのに対して，老人斑はアルツハイマー病に特異的であるとされる。また老人斑やNFTの量は痴呆の程度と相関するといわれ，アルツハイマー病の病因解明のための研究は多くはこの両者にそそがれてきた。さらにADと同様の脳の病理学的変化を呈するDown症候群患者脳の検討から，まず老人斑が形成され，それからNFTが生成するという考えが提唱されている。

　老人斑は主として大脳皮質にみられる構造物であり，その中心にはアミロイドの沈着があり，周囲には変性した神経突起やアストロサイトやミクログリアがみられる。アミロイドの主要構成成分はβ／A4蛋白であり，より大きな前駆体蛋白質（β／A4 protein precursor；APP）の一部である。APP遺伝子は21番染色体上に存在するが，近年，一部の家族性アルツハイマー病で，APP遺伝子に突然変異を有する家系のあることが報告された。このことはAPPの異常がアルツハイマー病発症に密接に関連していることを示唆している。

In 1991, Goate et al have identified a Val to Ile mis-sense mutation in the exon 17 of the amyloid precursor protein (APP) gene in 2 early onset familial Alzheimer's disease (FAD) families. Up to the present, 5 kinds of mis-sense mutations have been reported in a few early onset FAD families. These APP gene mutations have been found to be the rare disorder according to the past studies, while it seems more common in Japanese FAD patients. Using the direct sequencing method, the entire coding region of the APP gene were sequenced in 11 unrelated patients with Japanese FAD to determine the exact frequency of known APP gene mutations and also to search for novel mutation responsible for FAD. Three of 11 FAD families showed the known Val to Ile mis-sense mutation at codon 717, whereas no other mutations were detected through the entire coding region. The other approach in our laboratory is focused on growth inhibitory factor (GIF) which was found to be decreased in the brain of Alzheimer's disease (AD) by Uchida et al. We have cloned a full-length cDNA for human GIF gene and found a striking homology to metallothioneins (MTs). In contrast to MT gene, the GIF gene expression is found exclusively in the nervous system. Northern blot analysis revealed that the GIF mRNA expression is drastically decreased in AD brains. The result raises a possibility that down regulation of the GIF gene plays an important role for the pathogenesis of AD.