レーベル遺伝性視神経症のイデベノン療法と遺伝子治療

Idebenone and gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy

はじめに

　レーベル遺伝性視神経症（Leber hereditary optic neuropathy：LHON/OMIM#535000）はミトコンドリアの点変異による急性ないし亜急性の視神経症である。典型的には片眼の急激な視力低下と中心視野欠損で発症し，数週から数か月の間隔をおいて対側眼に同様の症状をきたす。光覚を失うことは稀で，多くは手動弁から（0.01）程度の視力で経過するが，ごく少数の症例で自然回復がみられる^1）。

　LHONはミトコンドリア疾患のため母系遺伝し，これまで10〜20歳代の若年男性に好発するとされてきたが，近年は高齢者での発症報告例が増加してきている。本邦でのこれまでの疫学調査では，1995年にHottaら^2）が11778変異の患者の発症年齢の平均値を23.4歳と報告していたが，2014年の新規発症患者を調査したところ，発症時の平均年齢は33.5歳とこの20年で10歳上がっており，40歳代以上の中高年の患者は全体の40％以上を占めていた（図1）^3）。本邦ではこれまで正確な患者数も把握されておらず，統計的に予測値を算出するにとどまっていたが，2016年に指定難病となり，今後は疫学調査も進むことが期待される。

　LHONでは95％以上の症例でmtG3460A，mtG11778A，mtT14484Cのいずれかの一塩基置換が検出される。これらはprimary mutationと呼ばれるが，すべて呼吸鎖複合体Ⅰを構成する蛋白をコードしている。遺伝子変異によって複合体Ⅰの機能不全をきたし，網膜神経節細胞のアポトーシスに至ると考えられているが，なぜ網膜神経節細胞のみにこのような変化が起きるのかはわかっていない。また，発症には何らかの環境因子が酸化ストレスとして関与していると予想されており，疫学調査では喫煙や大量のアルコールの摂取がリスクファクターであることが示唆されている^4）。

　現在有効な治療法は確立されていないが，眼血流を改善する目的で点眼薬やビタミンBなどのサプリメントが用いられることがある。また近年，LHONをはじめとするミトコンドリア病に対しコエンザイムQ₁₀誘導体である，イデベノンの内服が有効であるというデータが蓄積されつつある。変異遺伝子を正常のものと置き換える，または正常遺伝子を導入して呼吸鎖の機能を回復あるいは補塡する，といった遺伝子治療も試みられている。

　本稿では，主にイデベノンと遺伝子治療に関する最近の臨床試験の成績について述べる。