CLINICAL CALCIUM 28巻5号 (2018年4月発行)

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特集　関節リウマチの診断・治療法の進歩：ベストプラクティスを目指して

Preface

巻頭言～関節リウマチの病態解明とベストプラクティスを目指して～山岡邦宏 , 竹内勤 28巻5号 , 2018年4月 , pp.593-593

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Review

関節リウマチの病態村上孝作 , 三森経世 28巻5号 , 2018年4月 , pp.595-600

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　関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）は多発する進行性の関節破壊を特徴とする全身性自己免疫疾患である。炎症局所では滑膜がパンヌスと呼ばれる肉芽組織を形成し，破骨細胞の活性化やサイトカイン・メタロプロテイナーゼの増加による骨・軟骨破壊が生じる。また，自己抗体である抗シトルリン化蛋白抗体（ACPA）はRAの診断基準の項目であるのみならず，抗体自体が関節炎の発症・進展に関わることも明らかとなっている。さらに，環境因子や生活背景もRAの病態形成に寄与しており，特に喫煙や歯周炎は重要な活動性増悪因子の一つと考えられている。

関節リウマチの病因藤尾圭志 28巻5号 , 2018年4月 , pp.601-606

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　関節リウマチ（RA）は長年原因不明の疾患であったが，近年の生物学的製剤の使用，基礎免疫学における関節炎モデルマウスや，遺伝学におけるゲノムワイド解析などにより，その病因が明らかになりつつある。特に生物学的製剤の何が有効で何が有効でないかという知見は，直接的にRAの病態を明らかにしている。それにより関節炎モデルマウスとRAのサイトカイン依存性は必ずしも同じではないことも分かってきた。その違いは抗シトルリン化蛋白抗体（ACPA）に由来する可能性が指摘されている。シトルリン化蛋白など自己抗原に対する免疫応答の研究は，RAの病因解明の手掛かりになると考えられる。さらに遺伝子多型やエピゲノムと，ヒト免疫を統合して解析することで，RAの理解が進むことが期待される。

関節リウマチ診療ガイドラインの使い方山中寿 28巻5号 , 2018年4月 , pp.607-610

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　診療ガイドラインとは，患者ケアの最適化を目的とする推奨を含む声明書である。関節リウマチ診療においても米国リウマチ学会（ACR）や欧州リウマチ学会（EULAR）でガイドライン/リコメンデーションが作成され，日本でも関節リウマチの診療ガイドライン2014や個々の薬剤使用に関するJCRガイドラインが発表されてきた。ただしエビデンスに基づくガイドライン作成手順が次々と進化した半面，作業量が膨大になったことや，法的位置づけなどが問題になってきた。

Seminar

遺伝統計学からみた関節リウマチ岡田随象 28巻5号 , 2018年4月 , pp.611-618

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　遺伝統計学（statistical genetics）は遺伝情報と形質情報の因果関係を，統計学の観点から解析する学問分野である。ゲノム配列解読技術の発達により数十万人規模の大規模疾患ゲノム解析の実施が可能になり，関節リウマチを含む数多くのヒト形質における感受性遺伝子変異のカタログが構築されている。得られた疾患感受性遺伝子情報を多彩なエピゲノム情報と統合する横断的オミクス解析の実施により，疾患における細胞組織特異性の同定や疾患病態の解明，ゲノム創薬の可能性が拓かれている。

関節リウマチ治療に伴う免疫フェノタイプの変化中山田真吾 , 田中良哉 28巻5号 , 2018年4月 , pp.619-625

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　関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）では，免疫系を制御するTNF，IL-6，T細胞共刺激分子などを標的とした分子標的治療薬により治療の変革がもたらされた。さらに，分子標的治療薬の導入はベッドサイドからベンチへのトランスレーショナルリサーチを加速させる契機となった。その一例が患者末梢血を用いた免疫フェノタイピング解析である。近年の研究結果により，治療標的分子の違いが自然免疫系および獲得免疫系の双方へ多彩な修飾を与えることが示唆されている。今後，免疫フェノタイピング解析が標的分子の妥当性の評価，さらには，適切な治療標的を症例ごとに設定するprecision medicineの一つのツールとしての展開が期待される。

関節リウマチの精密医療を目指して鈴木勝也 , 竹内勤 28巻5号 , 2018年4月 , pp.626-629

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　関節リウマチの治療は生物学的製剤の登場により大きなパラダイムシフトが起こった。疾患の平均像を捉えた従来型治療から，オミクスと呼ばれるような膨大な生体の情報を用いて疾患を亜群に分類し，その亜群ごとに治療や予防法を確立する精密医療の実現へ向けた試みが続けられている。末梢血を用いた核酸プロファイリングによる治療効果予測を上回る，マルチオミクス解析データによる精密医療の確立が期待されている。

Topics

関節リウマチ治療における骨吸収抑制薬田中良哉 28巻5号 , 2018年4月 , pp.630-636

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　関節リウマチは，代表的な自己免疫疾患である。免疫異常やそれに伴う滑膜炎症の遷延化は，骨・軟骨破壊，傍関節性骨粗鬆症，全身性骨粗鬆症を引き起こす。炎症病態における免疫学的不均衡は，骨芽細胞の分化抑制，破骨細胞の分化誘導を介して骨代謝にも不均衡を生ずる。また，TNFなどの炎症性サイトカインによる刺激は，Ｔ細胞や滑膜細胞にRANKL発現を誘導して骨芽細胞非依存性に破骨細胞の成熟による骨破壊をもたらす。しかし，TNFやIL-6などを標的としたバイオ抗リウマチ薬は，直接，間接的に骨・軟骨破壊を抑制して関節破壊の進行を抑止できる。一方，抗RANKL抗体デノスマブは，海綿骨と皮質骨に作用して骨粗鬆化を改善すると共に，破骨細胞の分化，活性化を抑制して骨びらんの進行を制御する。骨粗鬆化とリウマチの骨破壊は全く異なる機序で生ずるが，病態の理解は新たな治療開発に繋がるはずである。

関節リウマチ治療における新規ターゲット南木敏宏 28巻5号 , 2018年4月 , pp.637-641

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　関節リウマチに対して，抗TNF抗体を始めとする生物学的製剤，及びJAK阻害薬が分子標的薬として世界的に広く用いられるようになり，大きな治療効果が認められている。一方でさらなる治療開発も進められており，GM-CSF，ケモカインをターゲットとした生物学的製剤や，細胞内シグナルに関連する分子に対する新規分子標的薬による臨床試験も行われている。今後も新たな分子標的薬が使用できるようになることが期待される。

関節リウマチとMRI 玉井慎美 28巻5号 , 2018年4月 , pp.642-648

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　画像検査は関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）診療に必要不可欠である。MRIと関節超音波検査はＸ線よりも早期から，かつ，正確に関節傷害を評価できる。欧州リウマチ学会による画像のリコメンデーションにおいて大きく取り上げられ，早期診断，治療評価，予後予測，寛解時の評価など診療全般に活用される。RA発症予測には腱鞘滑膜炎のほか，関節滑膜炎と骨髄浮腫が，Ｘ線びらん予測には骨髄浮腫が，臨床的寛解時の再燃および関節破壊予測には関節滑膜炎が有用である。またMRI所見は加齢により増加することから注意が必要である。

高齢者の関節リウマチ治療杉原毅彦 28巻5号 , 2018年4月 , pp.649-654

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　高齢関節リウマチは早期から高疾患活動性となることがあり，抗CCP抗体陽性や診断時骨びらんが存在すると関節破壊が進行しやすい。このようなケースはtreat-to-targetの治療戦略により，疾患活動性をコントロールするために生物学的製剤の使用が必要になることがある。仕事を継続して行えるように疾患活動性をコントロールすることは関節リウマチの大きな治療目標の一つであるが，高齢者では健康寿命を延ばすために身体機能を維持することが大きな治療目標となる。一方で高齢者は合併症が多く，感染症合併のリスク因子を複数有することが多い。そのため，高齢関節リウマチの治療方針を決定するのは容易ではない。本稿では，高齢関節リウマチにどのような治療方針を立てていけばよいか考えていきたい。

Therapy

TNF阻害薬のベストプラクティス亀田秀人 28巻5号 , 2018年4月 , pp.655-660

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　2018年２月現在，TNF阻害薬は５つのオリジナル製剤（インフリキシマブ，エタネルセプト，アダリムマブ，ゴリムマブ，セルトリズマブペゴル）と前２剤のバイオシミラー製剤が関節リウマチ（RA）治療薬として承認されている。TNF阻害薬の有効性は免疫原性を問わずメトトレキサートの併用で向上する。日本リウマチ学会では新たなエビデンスに基づき2017年にRAに対するTNF阻害薬使用ガイドライン改訂版を発表している。寛解導入期においては血中トラフ濃度を有効域で維持することが重要であり，持続寛解の達成後はTNF阻害薬の漸減や中止を考慮しても良い。

IL-6阻害薬のベストプラクティス金子祐子 28巻5号 , 2018年4月 , pp.661-667

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　関節リウマチの病態は複雑なサイトカインネットワークが関係しているが，中でもIL-6の果たす役割は大きい。IL-6阻害薬は約10年の使用経験の中で，高い有効性と安全性が証明されてきた。最適な使用法や予後予測などについての研究も進められており，今後もRA治療における中核となることが期待される。

Ｔ細胞選択的共刺激調節薬のベストプラクティス保田晋助 28巻5号 , 2018年4月 , pp.668-676

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　抗原提示細胞－Ｔ細胞間の共刺激抑制分子であるCTLA4にIgGのFc部分を付加した薬剤がアバタセプト（abatacept：ABT）である。ABTはB7分子を発現する活性化T細胞，活性化B細胞，単球，樹状細胞，マクロファージ，さらには破骨前駆細胞に作用する多機能な薬剤といえる。臨床試験では，MTX-naïve，MTX不応，TNF阻害薬不応のRA症例に対してABTはプラセボに比して有意に高い臨床的効果を示し，またTNF阻害薬との直接比較試験においても同等の治療効果を示し，実臨床においても高い安全性を有することが示されてきた。ABT＋MTXによる寛解導入後の減量試験やバイオフリー試験も散見され，多くのRA患者において戦略的に用いることができる薬剤である。

JAK阻害薬のベストプラクティス山岡邦宏 28巻5号 , 2018年4月 , pp.678-685

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　Janus Kinase阻害薬は，生物学的製剤と同等の治療効果を有する新規経口内服抗リウマチ薬であり，関節リウマチ以外の炎症性，自己免疫性疾患に対する治療応用も模索されている。内服薬という利便性と生物学的製剤と同等という高い治療効果を有する一方で，クラスエフェクトと考えられる特有の副作用が明らかとなっている。臨床試験の結果から得られたエビデンスと実臨床における経験から得られた情報に基づいて，ベストプラクティスを提案する。

理解を助けるトレーニング問題

TNF阻害薬について亀田秀人 28巻5号 , 2018年4月 , pp.686-686

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（2018年５月号特集：「関節リウマチの診断・治療法の進歩：ベストプラクティスを目指して」に関連した設問です。知識・情報の整理にお役立て下さい）

関節リウマチとIL-6について金子祐子 28巻5号 , 2018年4月 , pp.687-687

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日本骨代謝学会×医薬ジャーナル社　共同企画　骨ルポ　～Discovering the future～〈２〉

演題１．Identification of the mechanism underlying growth deficiency in osteogenesis imperfecta.演題２．Combination Therapy with Anti-TGF-Beta Antibody and a Mutation in Lrp5 Improves Trabecular Bone Properties In Mice with Osteogenesis Imperfecta. 武鑓真司 28巻5号 , 2018年4月 , pp.688-690

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ASBMR 2017 REPORT 2017年9月8日～11日 Colorado Convention Center（米国コロラド州デンバー） Lineup 演題１．Identification of the mechanism underlying growth deficiency in osteogenesis imperfecta. 演題２．Combination Therapy with Anti-TGF-Beta Antibody and a Mutation in Lrp5 Improves Trabecular Bone Properties In Mice with Osteogenesis Imperfecta. （本企画は，世界中で開催される骨・運動器系の関連学会に参加された若手研究者・臨床家の先生方による学会レポートを，ご紹介させていただくものです。）

演題１．Causal Role of Senescent Cells in Mediating Age-Related Bone Loss.演題２．Re-Expression of Estrogen Receptor Alpha in Osteosarcomas Leads to Osteoblast Differentiation. 寺島明日香 28巻5号 , 2018年4月 , pp.691-693

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ASBMR 2017 REPORT 2017年9月8日～11日 Colorado Convention Center（米国コロラド州デンバー） Lineup 演題１．Causal Role of Senescent Cells in Mediating Age-Related Bone Loss. 演題２．Re-Expression of Estrogen Receptor Alpha in Osteosarcomas Leads to Osteoblast Differentiation. （本企画は，世界中で開催される骨・運動器系の関連学会に参加された若手研究者・臨床家の先生方による学会レポートを，ご紹介させていただくものです。）

演題１．A Novel Cell Population Contributing to Appositional Growth of Growth Plate in Postnatal Mice.演題２．Resting Zone of the Growth Plate Harbors a Unique Class of Skeletal Stem Cells. 廣瀬勝俊 28巻5号 , 2018年4月 , pp.694-696

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ASBMR 2017 REPORT 2017年9月8日～11日 Colorado Convention Center（米国コロラド州デンバー） Lineup 演題１．A Novel Cell Population Contributing to Appositional Growth of Growth Plate in Postnatal Mice. 演題２．Resting Zone of the Growth Plate Harbors a Unique Class of Skeletal Stem Cells. （本企画は，世界中で開催される骨・運動器系の関連学会に参加された若手研究者・臨床家の先生方による学会レポートを，ご紹介させていただくものです。）

演題１．Mice with adipocyte-specific deficiency in protein phosphatase 5（PP5）have high bone mass due to bone anabolic activity of marrow adipocytes.演題２．Notch2 pathway and breast cancer cellular dormancy. A role for osteoblasts. 橋本恭子 28巻5号 , 2018年4月 , pp.697-699

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ASBMR 2017 REPORT 2017年9月8日～11日 Colorado Convention Center（米国コロラド州デンバー） Lineup 演題１．Mice with adipocyte-specific deficiency in protein phosphatase 5（PP5）have high bone mass due to bone anabolic activity of marrow adipocytes. 演題２．Notch2 pathway and breast cancer cellular dormancy. A role for osteoblasts. （本企画は，世界中で開催される骨・運動器系の関連学会に参加された若手研究者・臨床家の先生方による学会レポートを，ご紹介させていただくものです。）

連載　ミニ連載　脳神経回路と精神生物学～神経機能と心の根源を探る～（Ⅳ-１）

・Caイメージングと精神神経機能三浦勇 , 中井信裕 , 戸谷豪志 , 川俣貴一 , 内匠透 28巻5号 , 2018年4月 , pp.702-708

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　神経細胞モニタリングのひとつに，神経細胞内のカルシウム濃度の変化に伴う蛍光強度の変化を検出するカルシウムイメージングがある。この手法は，トランスジェニックマウスやウイルスベクターを用いることで，選択的に神経細胞の活動をモニタリングすることができる。また，顕微鏡技術と合わせることで，スパインなど神経細胞の微細構造の活動をモニターし，数十～数百の神経細胞の活動を同時に知ることができる観察方法である。本稿では，カルシウムイメージングの基本原理とそれを用いて明らかになってきた精神神経機能および疾患に関する研究成果を紹介する。

注目の海外文献（73）

１．マラリア原虫産生物は骨髄中に残存し，慢性的な骨量減少を促進する２．成体内皮細胞の免疫担当造血幹細胞への分化転換寺島明日香 28巻5号 , 2018年4月 , pp.710-712

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１．マラリア原虫産生物は骨髄中に残存し，慢性的な骨量減少を促進する２．成体内皮細胞の免疫担当造血幹細胞への分化転換

バックナンバー 28巻5号 , 2018年4月 , pp.731-735

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特集予告（6月号、7月号） 28巻5号 , 2018年4月 , pp.737-737

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基本情報

CLINICAL CALCIUM
28巻5号
(2018年4月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0917-5857 医薬ジャーナル社

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