CLINICAL CALCIUM 23巻6号 (2013年5月発行)

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特集　Wntシグナルと骨

Preface

巻頭言～Wntシグナル－その多様な作用と骨代謝制御における役割～松本俊夫 23巻6号 , 2013年5月 , pp.797-797

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Review

古典的Wntシグナルの情報伝達と細胞応答菊池章 23巻6号 , 2013年5月 , pp.799-807

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　ショウジョウバエの遺伝学に端を発したWnt研究は，発生生物学や腫瘍医学においても解析が進み，多様な研究領域に展開した。Wntが細胞膜受容体に結合することにより，活性化される細胞内シグナル経路は多岐に及ぶが，最もよく解析されているのが古典的経路である。古典的経路では，β-カテニンがシグナルを仲介するが，β-カテニンの分解と安定化の分子機構の全貌が理解されるようになった。β-カテニンにより転写誘導される遺伝子は多様であり，古典的Wnt経路が幹細胞機能を制御する機構が注目されている。

非古典的Wntシグナルの情報伝達と細胞応答西田満 , 遠藤光晴 , 南康博 23巻6号 , 2013年5月 , pp.809-815

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　Wnt分子により惹起されるシグナル伝達は，β-カテニン依存的な古典的Wntシグナルとβ-カテニン非依存的な非古典的Wntシグナルに大別される。非古典的Wntシグナル伝達として平面内細胞極性（planar cell polarity：PCP）経路やCa＋＋経路が知られており，これらは細胞極性や細胞運動などを制御し，発生の形態形成過程において中核的役割を担っている。　本稿では，非古典的Wntシグナルを司る代表格であるWnt5aとその受容体であるRorファミリー受容体型チロシンキナーゼ（Ror1，Ror2）に焦点を当て，非古典的Wntシグナルについて概説するとともに，癌や炎症などの病態解析から新たに明らかになってきた最近の知見について紹介する。

Wntシグナルの阻害因子木下祐加 , 福本誠二 23巻6号 , 2013年5月 , pp.817-823

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　Wntによる細胞内シグナル伝達機構には，β-カテニンを介して標的遺伝子の転写を促進する古典的経路と，β-カテニンの関与しない非古典的経路が知られている。細胞の増殖や生存において重要なWnt/β-カテニン経路の活性は，多くの阻害因子により厳密に制御されている。Wnt/β-カテニン経路の阻害因子は，細胞外，細胞内，核内の各段階で作用している。この阻害因子の遺伝子異常に伴う稀な先天性疾患として，sclerosteosisやvan Buchem病が知られている。また，各種Wntシグナル阻害因子のノックアウトマウスでは，骨形成亢進を伴う骨量増加が認められることが報告されている。以上より，Wntシグナル阻害因子の調節による骨形成促進薬の開発と臨床応用が期待される。

Seminar

Wntシグナルによる骨芽細胞分化の制御福田亨 , 竹田秀 23巻6号 , 2013年5月 , pp.825-830

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　Wntシグナルは，線虫からマウスやヒトに至るまで種を超えて保存されたシグナル伝達分子であり，初期発生時のパターン形成や細胞分化に重要な役割を担っている。骨形成においては，疾患との関連によりβ-cateninを介するWnt古典経路での研究が精力的に行われてきた。最近では，Wnt非古典経路も骨芽細胞制御に関与することが示されている。さらに，LRP5による骨量維持作用が腸管でのセロトニン合成制御を介した間接制御であることが示唆され，Wntシグナルと骨代謝の関係は新たな広がりを見せている。

Wntシグナルによる破骨細胞分化の制御小林泰浩 23巻6号 , 2013年5月 , pp.831-838

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　破骨細胞の分化は，骨芽細胞系細胞から分泌されるreceptor activator of NF-κB ligand, colony stimulating factor-1やosteoprotegerinによって調節されている。骨形成におけるWnt古典経路と非古典経路の役割の解明に伴い，骨吸収におけるWntシグナルの役割も解明されつつある。　本総説では，破骨細胞の分化におけるWntシグナルの役割について概説する。

メカニカルストレスとWntシグナル酒井昭典 23巻6号 , 2013年5月 , pp.839-845

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　骨細胞はメカニカルストレスを感知し，特異的にスクレロスチンを発現する。スクレロスチンはWnt/β-catenin経路を抑制し，骨芽細胞機能を抑制する。スクレロスチンをコードするSost遺伝子を欠損させたマウスは，野生型マウスと比べて骨形成が増加しており，皮質骨が厚く海綿骨量が多い。さらに，非荷重による骨形成低下や骨量減少に抵抗性を示す。一方，Sost遺伝子を高発現するトランスジェニックマウスは，荷重を負荷しても骨形成が増加しない。メカニカルストレスの増減による骨形成反応にはSost遺伝子が必須である。ヒトでも，身体活動度が高い者は血清スクレロスチン濃度が低く，不動性骨量減少患者は血清スクレロスチン濃度が高い。血清スクレロスチン濃度は骨代謝マーカーとよく相関する。

副甲状腺ホルモンとWntシグナル田村行識 , 梶博史 23巻6号 , 2013年5月 , pp.847-852

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　副甲状腺ホルモン（PTH）は強力な骨形成促進薬として，臨床で使用可能となった。しかし，その骨形成促進機序については不明な点が残されている。近年，その機序として，Wnt-β-カテニン系を介した作用が注目されており，PTHによるスクレロスチン，DKK1（Dickkopf 1），sFRP1（secreted frizzled-related protein 1）などのWntシグナル抑制因子の阻害作用が分子機序として示されている。また，これまで我々は骨芽細胞におけるPTHのWnt-β-カテニン系の増強作用に新規骨分化因子Tmem119が関与することを報告した。PTHの骨形成促進作用におけるWnt-β-カテニン系の重要性の理解は，新たな骨形成促進薬の開発につながる可能性が考えられる。

Topics

Wntシグナル経路の遺伝子異常による骨粗鬆症窪田拓生 , 大薗恵一 23巻6号 , 2013年5月 , pp.855-860

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　LRP5（low-density lipoprotein receptor-related protein 5）が骨粗鬆症や高骨量を示す疾患の原因遺伝子であることが報告されて以来，Wntシグナル経路に関わる分子と骨量との関連性が明らかにされてきている。ヒトにおいて，様々なWntシグナル分子の遺伝子多型が，骨密度や脆弱性骨折との相関性を示すと報告されてきている。また，遺伝子改変マウスを用いて，それぞれのWntシグナル分子の骨格形成や骨量維持における役割も詳細に検討されている。　本稿では，ヒトにおいて，骨粗鬆症や骨量との関連性が報告されているWntシグナル経路に関わる分子について概説する。

Wntシグナル経路の遺伝子異常による骨量増加竹内靖博 23巻6号 , 2013年5月 , pp.861-865

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　骨量増加や骨硬化を呈する遺伝性疾患の解析から，骨芽細胞や骨細胞におけるWntシグナルの活性化が，成長後の骨形成の促進において最も重要かつ生理的な役割を果たすことが明らかになった。とりわけ，Wntとそのシグナル伝達受容体であるFrizzledの結合を媒介するLRP5，およびWntの受容体への結合を阻害するsclerostinは骨特異性が高い分子であり，その生理的な役割と共に骨粗鬆症の治療標的としての重要性が注目されている。

多発性骨髄腫による骨形成抑制とWntシグナル阻害因子安倍正博 23巻6号 , 2013年5月 , pp.867-875

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　多発性骨髄腫は，単クローン性形質細胞の骨髄内集積と広範な骨破壊性病変の形成を特徴とする。骨髄腫細胞は骨髄内に限局した増殖，進展を示し，骨髄腫細胞と骨髄微小環境との相互作用により骨吸収の著明な亢進と同時に骨形成の低下がもたらされ進行性の骨病変が形成される。canonical Wnt経路（Wnt/β-カテニン経路）は，成体において骨量を制御する必須のシグナル経路である。骨髄腫骨病変部ではDKK-1，secreted Frizzled-related protein（sFRP）-2やsFRP-3およびsclerostinなどのcanonical Wnt経路の可溶性阻害因子の産生が亢進し，骨病変の形成や腫瘍進展に重要な影響を及ぼしている。しかしながら，これらの因子の産生細胞やその産生制御機構，さらには腫瘍進展に及ぼす影響などに関しては不明な部分が多い。

血中スクレロスチン濃度と代謝性骨疾患山内美香 , 杉本利嗣 23巻6号 , 2013年5月 , pp.877-883

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　様々な代謝性骨疾患で血中スクレロスチン濃度の検討が進められている。原発性副甲状腺機能亢進症では血中スクレロスチン濃度は低値を示し，低下症では逆となることからPTHはスクレロスチン調節因子のひとつといえる。血中スクレロスチン濃度は骨密度と有意な正相関を示す。一方，閉経後女性では血中スクレロスチン濃度が高いことが骨折リスクとなるとの報告がある。ステロイド性骨粗鬆症と糖尿病は骨形成低下をきたすが，前者では血中スクレロスチン濃度は低値，後者では高値を示すとの報告があり，両者でのスクレロスチンの影響は異なるようである。血中スクレロスチン濃度は腎機能と相関し，腎機能低下では上昇する。血中スクレロスチン値が，骨密度や骨代謝マーカーなどとは異なる新たな骨評価指標となりうる可能性がある。

抗スクレロスチン抗体による骨粗鬆症治療宗圓聰 23巻6号 , 2013年5月 , pp.884-889

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　Wnt経路は骨形成において重要な役割を果たしており，スクレロスチンとDickkopf-1はWnt経路を阻害することによって骨量に影響を及ぼしている。スクレロスチンの不活性化は，ヒトや遺伝的操作を加えた動物において骨量増加を誘導する。種々の骨疾患の動物モデルに関する研究によってスクレロスチンに対するモノクローナル抗体は骨形成を促進し，骨密度と骨強度を増加させることが示されている。現在，骨粗鬆症における臨床試験も進行中である。

第15回日本骨粗鬆症学会骨ドック・検診分科会開催概要と演題募集 23巻6号 , 2013年5月 , pp.838-838

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理解を助けるトレーニング問題

Wntシグナル阻害因子について木下祐加 23巻6号 , 2013年5月 , pp.892-892

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（2013年６月号特集：「Wntシグナルと骨」に関連した設問です。知識・情報の整理にお役立て下さい） ※PDFでは，本企画（理解を助けるトレーニング問題）の本号分すべてをご覧になれます。

副甲状腺ホルモン（PTH）とWntシグナルについて田村行識 23巻6号 , 2013年5月 , pp.893-893

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連載　注目の海外文献（14）

１．骨細胞による骨髄球系造血の制御　２．血管性ニッチにおけるE-selectinによる造血幹細胞の制御片山義雄 23巻6号 , 2013年5月 , pp.897-899

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Lineup １．骨細胞による骨髄球系造血の制御２．血管性ニッチにおけるE-selectin による造血幹細胞の制御

１．グルココルチコイド誘発性の代謝性副作用の発現に骨芽細胞が関与する　２．骨細胞におけるestrogen receptor-αは雄性マウスの海綿骨形成に重要である檜井栄一 23巻6号 , 2013年5月 , pp.899-900

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Lineup １．グルココルチコイド誘発性の代謝性副作用の発現に骨芽細胞が関与する２．骨細胞におけるestrogen receptor-αは雄性マウスの海綿骨形成に重要である

バックナンバー 23巻6号 , 2013年5月 , pp.923-926

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特集予告（７月号，８月号） 23巻6号 , 2013年5月 , pp.927-927

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基本情報

CLINICAL CALCIUM
23巻6号
(2013年5月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0917-5857 医薬ジャーナル社

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