神経研究の進歩 48巻1号 (2004年2月発行)

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特集　蛋白質の品質管理と神経疾患

タンパク質のフォールディング監視機構久保田　広志 , 永田　和宏 48巻1号 , 2004年2月 , pp.5-15

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　細胞内で生合成されるタンパク質が，翻訳直後のポリペプチド鎖から正常な機能を持つ成熟分子になる過程で，タンパク質の異常なフォールディング（折りたたみ）や凝集といった障害を乗り越えるため，様々なタンパク質が介助を行う。また，ストレスによりタンパク質が変性してしまった場合にも，正常に戻すための介助タンパク質が働いている。これらの働きを担う代表的なものが，タンパク質の凝集を阻止し正常なフォールディングを促進する分子シャペロンであるが，各分子シャペロンの働きは密接に関連し合い，さらに，コシャペロンと呼ばれる共役因子による制御を受けている。また，これらの働きによっても介助できず，不可逆的に変性したタンパク質や凝集体となった場合には，タンパク質分解系によりその蓄積を防がねばならない。特に小胞体内では，タンパク質の正しいフォールディングの成功率は低いので，小胞体関連分解（ERAD）の役割が重要である。これら，分子シャペロン，コシャペロン，分解系の三者は，互いに作用し合い，それぞれの発現も遺伝子レベルで必要に応じて厳密に制御されることにより，タンパク質の品質をモニターし，管理している。本稿では，このような品質管理を担う各々の役者と，これらを制御するメカニズムについて，真核生物のサイトゾル中および小胞体内を中心に最新の知見を概説するとともに，詳しい機構が明らかになりつつある原核生物細胞質における品質管理についても紹介する。

ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質の品質管理村田　茂穂 , 田中　啓二 48巻1号 , 2004年2月 , pp.17-25

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　様々な神経変性疾患の脳病理所見で，タンパク質の凝集体が出現することは，共通にみられる現象である。この凝集体の主成分であるタンパク質の多くがユビキチンで修飾されていることから，これらの疾病の発症原因にタンパク質代謝系の異常が示唆されてきた。細胞内において，タンパク質はときとして異常性を獲得するが，生じた異常タンパク質を処理し恒常性を維持する機構として，分子シャペロンと呼ばれる一連の分子群があり，損傷したタンパク質の再生装置として寄与している。そして，もう一つの機構がユビキチン・プロテアソームシステムであり，もはや再生して機能タンパク質に復帰することができなくなった異常タンパク質を選別して破壊し，不用物の累積を回避する役割を果たしている。最近，このタンパク質の品質管理の破綻がニューロン細胞死につながり，特定の脳機能が逸脱した結果として引き起こされる，様々な神経変性疾患の共通の基盤となっている可能性が高まっている。

リソソームプロテアーゼによるタンパク質の品質管理上野　隆 , 木南　英紀 48巻1号 , 2004年2月 , pp.27-35

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　タンパクターンオーバーの主要な機構として働くオートファジーは，遺伝的に変異したタンパクや後天的なストレスで傷ついたタンパクを除去することで，細胞質のタンパク品質管理に貢献している。オートファジーの4つのステップに関わる遺伝子が変異を起こすと，様々なタンパク分解異常の表現型が認められ，Danon病やBatten病などの神経筋疾患がこれらの遺伝子異常によって起こされることが明らかになった。また，多くの神経変性疾患で，変異タンパクによる不溶性凝集体の形成がオートファジーを阻害し，細胞機能不全を引き起こすという，共通の機構が働いていることがわかってきた。

小胞体ストレスによる神経細胞死小川　智 , 北尾　康子 , 堀　修 48巻1号 , 2004年2月 , pp.37-45

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　虚血負荷には熱ショックタンパク（HSPs）などのストレスタンパクの発現が伴う。一方，培養細胞などを低酸素環境に暴露すると小胞体ストレスタンパクが誘導されることから，虚血によるストレスが小胞体を標的とすること，すなわち，虚血という環境がタンパクのホールディング異常を引き起こし，小胞体を起源とする細胞死を起こすことが示されてきた。虚血性神経細胞死だけでなく，アルツハイマー病による神経細胞死も小胞体のストレス応答異常による可能性が示されてきた。本稿では脳虚血とアルツハイマー病に共通する，神経細胞死経路に関して考察する。

Parkinは「品質管理ユビキチンリガーゼ」か？高橋　良輔 48巻1号 , 2004年2月 , pp.47-54

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　ユビキチンリガーゼ（E3）は分解される運命にある基質タンパク質を特異的に認識し，ユビキチン化して，プロテアソームによる分解を促進する酵素である。遺伝性パーキンソン病（AR-JP）の病因タンパク質であるParkinがE3であることが判明し，タンパク質分解系の破綻がパーキンソン病を引き起こすという仮説が広く信じられるようになった^{12, 22, 31）}。その仮説に基づいてParkinの基質タンパク質が探索された結果，現在では約10種類の異なる分子がParkinの基質として報告されている。一見混沌とした状況のなかで，次第にParkinがタンパク質の品質管理に関与するE3ではないかとの可能性が浮かび上がってきた。Parkinの機能解析の現状を，基質とその活性調節の観点から概説する。

異常蛋白質センサーとしてのVCP 垣塚　彰 48巻1号 , 2004年2月 , pp.55-62

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　ポリグルタミン病をはじめとする様々な神経変性疾患において，神経細胞死，異常蛋白質の蓄積，細胞質の空胞化などの病理像が見られ，これらは神経変性疾患の共通のメカニズムを反映していると考えられる。筆者らは，このような異常蛋白質のセンサーとして働いている可能性をもつ蛋白質として，AAA familyのATPaseの1つVCP蛋白質を同定した。VCP蛋白質は，ポリグルタミン病に認められる核内封入体や，パーキンソン病等で認められるLewy bodyとの共局在が確認され，種々の変性蛋白を認識・結合すること，さらに，VCP蛋白質のATP結合領域の変異体が，細胞質に巨大な空胞を形成した後，細胞死を誘導することを見出した。これらの結果から，VCP蛋白質は細胞内に作り出される異常蛋白質の蓄積を関知するセンサー蛋白質として働くのみならず，異常蛋白質が引き起こす細胞反応に直接関与する蛋白質であると考えられる。今後，VCP蛋白質のさらなる機能解析を押し進めることで，神経が変性する過程の詳細な分子メカニズムと，治療への足掛かりが得られるものと期待している。

UCH L1と神経変性疾患節家　理恵子 , 小坂　仁 , 和田　圭司 48巻1号 , 2004年2月 , pp.63-73

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　タンパク質のユビキチン（Ub）化を可逆的に調節する酵素として，種々の脱ユビキチン化酵素が存在する。そのうちユビキチンC末端水解酵素（Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase 1：UCH L1）はUbとともに，パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の凝集体構成成分として見出され，家族性パーキンソン病の原因遺伝子として報告された^1）。また，自然発症型逆行性神経変性マウス〔gad（gracile axonal dystrophy）マウス〕の原因遺伝子としても報告され^2），神経細胞の生存維持にUCH L1の機能が深く関わっていることがわかっている。本稿では，近年明らかになりつつあるUCH L1の新たな機能と，その機能障害による神経変性疾患の発症機序について解説する。

運動ニューロン疾患とタンパク質細胞内蓄積丹羽　淳一 , 祖父江　元 48巻1号 , 2004年2月 , pp.74-85

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　多くの神経変性疾患では神経細胞内にユビキチン化封入体が出現し，タンパク質凝集体形成と神経細胞障害の関わりが注目されている。球脊髄性筋萎縮症（SBMA）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）は，ともに運動ニューロンが選択的に変性する運動ニューロン疾患である。SBMAでは，延長したポリグルタミン鎖を有する変異型アンドロゲン受容体が核内封入体に蓄積し，SOD1遺伝子変異に伴う家族性ALSでは，変異型SOD1が細胞質内にユビキチン化封入体として蓄積している。異常タンパク質の凝集体形成と運動ニューロン障害発現とが密接に関連していることが，両疾患で共通している。SBMAにおいては，核内への変異タンパク質の移行を抑制し凝集体を消失させる抗アンドロゲン療法が，動物モデルを使って大きな成功を収めており，ALSにおいても，変異タンパク質の凝集体形成を抑制する治療法が有効であることが期待できる。

変異蛋白質の細胞内蓄積と転写活性佐藤　俊哉 48巻1号 , 2004年2月 , pp.87-95

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　ポリグルタミン病の神経変性機構に関しては，伸長ポリグルタミン鎖を有する変異蛋白の核内集積が重要である。変異蛋白は断片化されて核内移行すると考えられるが，完全な分解を受けることはできず，神経細胞の核内に集積する。集積した伸長ポリグルタミン鎖はTAF_ＩＩ130およびCBPと結合することにより，核の機能障害，特にCREB依存性転写障害を誘導するものと思われる。さらにPQBP-1，Sp1もポリグルタミン鎖と結合し，転写障害を誘導する可能性が指摘されている。

オートファジーによるバルク分解とそのモニター方法水島　昇 , 大隅　良典 48巻1号 , 2004年2月 , pp.97-109

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　オートファジー（自食作用）は真核生物に普遍的に備わっている主要な細胞内分解システムである。ユビキチン・プロテアソーム系が選択的なタンパク質分解を担っているのに対し，オートファジーはリソソームにおける非特異的な大規模な分解系である。オートファジーは細胞質成分の日常的な代謝回転のみならず，飢餓応答，発生分化，細胞死，変性疾患などにも深く関与していると考えられているものの，未だ具体的な意義はほとんど明らかにされていない。その理由のひとつとして，これまでオートファジーをモニターする良い方法がなかったことがあげられる。そこで本稿では，オートファジーのモニター方法を中心に，バルク分解の研究の現状を考えてみたい。

リソソームプロテアーゼと神経疾患内山　安男 48巻1号 , 2004年2月 , pp.111-118

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　リソソーム病は，リソソームの環境（酸性環境など），その構成酵素（酸性加水分解酵素で70種以上知られている）の異常により，分解されるべき基質が細胞内に蓄積し，細胞の機能障害を引き起こし，その結果起こる個体の疾患である。通常，機能細胞は，組織/器官を構成する細胞の更新に伴い，アポトーシスで死んでいくので，細胞の機能障害が永続的に続かず，個体の疾患までは発達しにくい。しかし，これらの変化は，神経細胞のように分裂後細胞として長期間機能する（個体の寿命と同じ期間）細胞では，重篤な機能障害を呈することになる。それゆえ，リソソーム病の多くは神経症状を伴う。また，リソソーム病の多くは，糖代謝異常に関与する。近年，リソソームのプロテアーゼの異常により生じる神経性セロイドリポフスチン症の原因遺伝子が同定され，その疾患の病因が遺伝子レベルで研究されるようになってきた。筆者らは，リソソームカテプシンD欠損マウスを解析したところ，その表現型は神経性セロイドリポフスチン症に類似することが明らかになった。本総説では，これらの点についてまとめた。

AktによるMdm2ユビキチン・リガーゼの活性調節と細胞死制御小川原　陽子 , 後藤　由季子 48巻1号 , 2004年2月 , pp.119-124

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　癌抑制遺伝子p53は，細胞がDNA損傷を受けた際に活性化し，細胞周期の停止やアポトーシスを誘導し，DNA変異の蓄積を防ぐ。細胞がDNA損傷を受けていない時はp53は速やかに分解されることにより抑制されており，その際に中心的な役割を果たしているのが，p53に対するユビキチンリガーゼMdm2である。最近，AktがMdm2をリン酸化することにより，p53のユビキチン化および分解を促進することが明らかになった。Aktは細胞の生存を促進することが知られているセリン/スレオニンキナーゼであり，Akt-Mdm2経路によるp53の分解促進がAktによる生存促進に貢献していると考えられる。Mdm2にはp53以外にも標的が存在し，それらの癌化との関連が示唆されている。Aktは癌遺伝子であることから，Akt-Mdm2経路が複数の標的を制御し，広範に機能している可能性が示唆されている。

ユビキチン・プロテアソーム系によるデルタ・ノッチシグナルの調節伊藤　素行 48巻1号 , 2004年2月 , pp.125-131

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　Notchシグナルは種々の組織や発生期に働く重要なシグナルの1つである。神経系においても，幹細胞の維持やグリアへの分化，神経突起の伸展など複数の機能を担っていることが明らかとなってきている。分化，増殖の過程で繰り返し用いられるNotchシグナルは，厳密な活性の制御を受けていると考えられており，その1つにユビキチン・プロテアソーム系による制御がある。近年，Notchシグナルを制御する，ユビキチン化付加酵素であるユビキチンリガーゼの報告が相次いでいる。本総説ではこれらのユビキチンリガーゼについて，そのNotchシグナルへの作用を概説する。

原著

本邦における筋萎縮性側索硬化症の病勢経過―厚生省特定疾患神経変性疾患調査研究班調査より桃井　浩樹 , 進藤　政臣 , 柳澤　信夫 , 田邊　等 , 水野　美邦 , 高橋　桂一 48巻1号 , 2004年2月 , pp.133-144

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　本邦における，代表的な神経内科医療機関における1985年以降10年間の，筋萎縮性側索硬化症による死亡例について，経過と予後因子の解析を行った。発症年齢は58.8±10.8歳と，以前の調査に比べ高齢化の傾向が認められた。全経過は40.6±33.1カ月であった。気管切開や人工呼吸器装着を行った群は，全経過49.1±37.2カ月であったが，行わなかった群は35.8±31.1カ月と明らかに短かった。一方，Cox回帰による予後因子の解析では，臨床型，発症年齢，医療機関受診までの期間，人工呼吸器装着などの医療行為の有無が，予後を決定する因子として抽出された。球型，高齢発症，発症から1年未満の医療機関受診，医療行為を受けないものの生存率が低いことが示された。

基本情報

神経研究の進歩
48巻1号
(2004年2月発行)

電子版ISSN：1882-1243 印刷版ISSN：0001-8724 医学書院

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