変異蛋白質の細胞内蓄積と転写活性

ntranuclear accumulation of mutant protein and transcriptional dysregulation

　ポリグルタミン病の神経変性機構に関しては，伸長ポリグルタミン鎖を有する変異蛋白の核内集積が重要である。変異蛋白は断片化されて核内移行すると考えられるが，完全な分解を受けることはできず，神経細胞の核内に集積する。集積した伸長ポリグルタミン鎖はTAF_ＩＩ130およびCBPと結合することにより，核の機能障害，特にCREB依存性転写障害を誘導するものと思われる。さらにPQBP-1，Sp1もポリグルタミン鎖と結合し，転写障害を誘導する可能性が指摘されている。

　In the pathogenic mechanisms of polyglutamine diseases, neuronal intranuclear accumulation of mutant proteins with expanded polyglutamine stretches is important. The mutant proteins, possibly truncated forms, are translocated into the neuronal nuclei and accumulate as degradation-resistant forms. It is strongly suggested that such nuclear accumulation of mutant proteins lead to interference with the nuclear function, particularly, transcriptional functions in accordance with recent observations that interactions between polyglutamine stretches and nuclear proteins, TAF_ＩＩ130 and CBP lead to suppression of CREB dependent transcriptional activation. As further mechanisms of transcriptional dysregulation, interactions between polyglutamine stretches and polyglutamine tract-binding protein-1（PQBP-1）or Sp1 were proposed.