タンパク質のフォールディング監視機構

Quality control system for protein folding and degradation

　細胞内で生合成されるタンパク質が，翻訳直後のポリペプチド鎖から正常な機能を持つ成熟分子になる過程で，タンパク質の異常なフォールディング（折りたたみ）や凝集といった障害を乗り越えるため，様々なタンパク質が介助を行う。また，ストレスによりタンパク質が変性してしまった場合にも，正常に戻すための介助タンパク質が働いている。これらの働きを担う代表的なものが，タンパク質の凝集を阻止し正常なフォールディングを促進する分子シャペロンであるが，各分子シャペロンの働きは密接に関連し合い，さらに，コシャペロンと呼ばれる共役因子による制御を受けている。また，これらの働きによっても介助できず，不可逆的に変性したタンパク質や凝集体となった場合には，タンパク質分解系によりその蓄積を防がねばならない。特に小胞体内では，タンパク質の正しいフォールディングの成功率は低いので，小胞体関連分解（ERAD）の役割が重要である。これら，分子シャペロン，コシャペロン，分解系の三者は，互いに作用し合い，それぞれの発現も遺伝子レベルで必要に応じて厳密に制御されることにより，タンパク質の品質をモニターし，管理している。本稿では，このような品質管理を担う各々の役者と，これらを制御するメカニズムについて，真核生物のサイトゾル中および小胞体内を中心に最新の知見を概説するとともに，詳しい機構が明らかになりつつある原核生物細胞質における品質管理についても紹介する。

　Newly synthesized proteins require help with molecular chaperones during the course of protein folding in the cell, and the activities of molecular chaperones are regulated by interactions with co-chaperones. Protein degradation system is also important for cell survival when the assistance of protein folding by chaperones is not sufficient to prevent protein aggregation. Protein degradation is particularly important in endoplasmic reticulum because protein folding is more difficult in this compartment, and it is carried out by a specific system called endoplasmic reticulum-associated degradation（ERAD）. The activities of molecular chaperones, co-chaperones and degradation system are tightly regulated in their interactions and at the level of gene expression. Here, we review the function and regulation of molecular chaperones, co-chaperones and protein degradation system in protein quality control system in eukaryotic cytosol and endoplasmic reticulum as well as in bacterial cytoplasm. We discuss the roles of molecular chaperones, co-chaperones, degradation system and their interactions in monitoring and preventing the accumulation of misfolded proteins.

（Received：November 5, 2003）