筋ジストロフィーの分子標的療法

Mutation Specific Treatments for Duchenne Muscular Dystrophy

はじめに

　筋ジストロフィーに関する研究は大幅に進み，肢帯型筋ジストロフィーが20近い型に細分されるなど，その多様性が明らかになってきた。なかでも，その頻度ならびに重症度からDuchenne型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy：DMD）は筋ジストロフィーの代表的疾患である。DMDは，ジストロフィン遺伝子の異常に起因する筋肉のジストロフィン欠損を特徴とする。これまで，このジストロフィン欠損を回復させるために多くの研究がなされてきた。特に，体外から正常なジストロフィン遺伝子を導入する遺伝子治療は有効な治療法になり得るものとして大きな期待を集め，多くの研究成果が得られてきた。ところが，ジストロフィンcDNAを組み込んだベクターを筋細胞に導入する有効な方法の確立にいまだ至らず，実用化への障壁となっている。最近では，患者自身が生来持っているジストロフィン遺伝子を有効に活用しようとする分子標的療法が注目を集めている。この分子標的療法では，ジストロフィンの発現が時間的・空間的に生体本来の様式に従うためその治療効果は大きく，かつ副作用は少ないと考えられる。ここでは，DMDの分子標的治療として注目を集めているエクソンスキッピング誘導治療とリードスルー誘導治療について紹介する。

Abstract

　Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common form of inherited muscle disease and is characterized by progressive muscle wasting ultimately resulting in death of the patients in their twenties.　DMD is characterized by a deficiency of the muscle dystrophin as a result of mutations in the dystrophin gene.　Currently, no effective treatment for DMD is available.　Two promising treatments strategies have been proposed specifically for correcting the mutations in the dystrophin gene.

　Induction of exon skipping using antisense oligonucleotides is expected to correct the out-of-frame mutation into in-frame mutation of the translational reading frame of dystrophin mRNA.　This strategy enables the production of truncated dystrophin production in DMD patients with out-of-frame exon-deletion mutations in the dystrophin gene.　Our first treatment with antisense oligonucleotides against exon 19 was successful and resulted in the production of dystrophin in the skeletal muscle of a DMD patient with exon 20 deletion.　It is anticipated that exon skipping will be applied extensively for the correction of deletion mutations.

　Induction of the read-through effect using gentamycin or PTC124 is expected to produce dystrophin in DMD patients with nonsense mutation.　The treatment with PTC124 is currently under clinical trial.　In this review,these treatments strategies have been summarized.