遺伝性パーキンソン病研究の最前線―分子標的治療にむけて

Frontier Researches for the Development of Molecular-targeted Therapies of Familial Parkinson Diseases

はじめに

　代表的な神経変性疾患であるアルツハイマー病，パーキンソン病（Parkinson desease：PD)^注1，筋萎縮性側索硬化症などで共通にみられる病理として，ユビキチン陽性の細胞内封入体がある。例えばこれらの疾患では，病変部位においてTau，β-amyloid，α-synuclein，TDP-43などの封入体の蓄積が認められる。通常，細胞内で不要となる蛋白質はユビキチンが結合（ユビキチン化）することにより，プロテアソームにより認識され分解される。このことから，先のユビキチン化陽性の蛋白質封入体の存在は，病変部位の神経細胞の蛋白質分解経路に異常があることを示唆している。

　PDは90％以上が孤発性と考えられているが，5～10％に遺伝性のものがありその原因遺伝子群が同定されつつある（Table1）。遺伝子とその変異が明らかになったものに関しては，今日の分子遺伝学的あるいは分子生物学的アプローチが可能となるため，PD病理の中心をなす「加齢依存的なドパミン神経変性」のメカニズムに関して分子レベルでの解析の機会が開かれている。遺伝性PD動物モデルによる解析の進展により，これらの原因遺伝子産物の少なくとも一部が共通のシグナル伝達経路上に位置することが明らかにされつつある。さらに原因遺伝子産物の機能研究の進展により，蛋白質分解経路の異常を超えて，複雑な病理メカニズムが潜伏している可能性が示唆されている。

　本稿では，ますます進展する遺伝性PD基礎研究に関して，筆者らの研究成果および分子標的治療に向けた取り組みを交え，最近の知見を中心に概説したい。

Abstract

　Parkinson disease (PD), is a movement disorder pathologically characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta.　Although the inherited forms of PD account for only 5 to 10 % of PD cases, the identification of gene mutations in the genes implicated in familial PD in the past 10 years, including the findings regarding the α-synuclein, Parkin, ubiquitin-C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1), PINK1, DJ-1 and the ATP13A2 genes, has advanced understanding of the molecular mechanisms in each case of genetic PD.　Most familial forms of PD develop at an early onset.　However, recent identification of the leucine-rich repeat kinase (LRRK) 2 gene for a late-onset PD, the clinicopathological feature of which closely resembles that of sporadic PD, is expected to enable the clarification of the underlying causes of general PD.　Recent studies on the physiological and pathological functions of these identified gene products have revealed overlapping pathogenetic pathways.　The common features of these aberrant pathways are impaired protein degradation/quality control, mitochondrial dysfunction, and altered vesicle transport.

　Several attempts have been made towards developing molecular-targeted therapies directed against mitochondria (e.g.,antioxidants,permeability transition pore modulators,and mitochondrial biogenesis stimulators),protein quality control and vesicle transport (e.g.,gene silencing,immunization of α-synuclein,and protofibril-destabilizing reagents).　To ensure the successful implementation of such strategies,it is important to understand the events occuring at an early stage of PD.　Further,studies using mammalian PD models for pharmacological analysis combined with studies employing lower organisms for genetic analyses such as worm,fly,and yeast will be helpful to determine effective prevention and treatment strategies for PD,which will replace the conventional symptomatic treatments for PD.