虚血時左心室弛緩障害におけるproteinkinase Cの役割

The role of protein kinase C in left ventricular relaxation impaired by global ischemia

　Sutherlandらが細胞内二次伝達物質としてcyclicAMP^1）を発見して以来，細胞内の機能応答現象がどのような機序で遂行されるのかが，重要な研究課題として取り上げられるようになった。その後，cyclic GMP^2），calcium^3,4）が細胞内二次伝達物質として機能していることが明らかにされ，近年になって，calcium, phospholipidにより活性化される蛋白リン酸化酵素を介する細胞内情報伝達経路の存在が報告された^5,6）。1977年，西塚ら^7）はての蛋白リン酸化酵素を単離して，protein kinase C（以下，C kinase）と命名した。C kinaseの活性化は，膵^8,9）・副腎^10）・肥満細胞^11）・多核白血球^12）などの器官や細胞から種々の活性物質の遊離亢進に関与し，その他心房性natriuretic polypeptideなどの重要なhormoneの分泌にもC kinaseが関与するてとが報告されている^13）。また，C kinaseの活性化は心筋小胞体におけるcalciumの取り込みを充進させるてとが推定されている^14）。心筋においてC kinaseが活性化されて心筋小胞体におけるcalcium取り込みが亢進されるならば，この酵素の活性化により心筋の弛緩速度は増加し，心筋の弛緩能は亢進すると考えられる^15）。一方，心筋が虚血に陥ると，心筋の弛緩能は著明に障害され心筋の弛緩速度が減少するが，虚血心筋細胞においてC kinaseが活性化されれば，心筋の弛緩速度が増加し，心筋の弛緩障害は改善されるものと考えられる。しかし，現在までのところ虚血心筋弛緩障害に対するC kinaseの役割は明らかにされていない。今回，虚血心筋の弛緩障害におけるC kinaseの役割を検討するため，弛緩障害を有する左心室globalischemiaを犬で作成し，てれに対するC kinaseの阻害薬である1—（5—isoquinolinylsulfonyl）−2—methyl-piperazinehydrochloride （H−7）^16）とC kinaseの活性化物質である12—O-tetradecanoylphorbol−13—acetate （TPA）^17〜19）の効果を検討した。

The role of protein kinase C (C kinase) in the left ventricular relaxation impaired by global ischemia was investigated in anesthetised dogs. Left ventri-cular global ischemia model was made by coronary blood flow reduction and atrial pacing (100-180 beats/ min). By this maneuver, the time constant T and left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) were increased in a pacing-rate dependent manner. Intra-coronary infusion of H-7, an inhibitor of C kinase, suppressed the magnitudes of the increments of T and LVEDP, while intracoronary infusion of 12-0-tetrad-ecanoyl-phorbol-13-acetate, an activator of C kinase, enhanced the increases of T and LVEDP caused by ischemia. In non-ischemic group, H-7 did not influen-ced T and LVEDP. The results indicate that C kinase is activated by myocardial ischemia and enhances impairment of left ventricular relaxation.