臨床検査 34巻13号 (1990年12月)

今月の主題 細胞接着因子

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血管内皮細胞の形態 徳永 藏
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 従来大動脈内腔面は一層の小型・類円形の均一な内皮細胞により覆われているというのが常識であった.しかしヒト大動脈は加齢に伴い内膜肥厚が著明となり,その内腔面を覆う内皮細胞は加齢とともに扁平化してくる.従来の方法ではより詳細な形態観察は不可能であったが,病理解剖例のヒト大動脈から内皮細胞を培養して観察すると,従来の常識と異なりヒトの内皮細胞は多彩な形態を示し,特に大型で多核を有するバリアント内皮の存在が明らかとなった.ここではバリアント内皮を中心に内皮細胞の諸性質について紹介する.

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 細胞接着因子は,細胞の接着・伸展・移動・増殖・分化や食作用,血液凝固など,多くの生命現象にかかわっている.構造的な特徴としてマルチドメイン構造をもち,分子内に多くの機能を分散させている.多種類の接着因子が存在し,接着因子に対するレセプターも多種類発見されている.それらの関係は1対1の対応ではない.この状況下では,接着因子と細胞の間で多量の情報のやりとりが可能である.生物はこの情報量をうまく利用して,さまざまな生理作用を調節している.細胞接着因子あるいは関連する合成ペプチドが,病気の診断や治療に応用され始めている.

技術解説

フィブロネクチン 片山 政彦
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 細胞外マトリックスを構成する高分子糖蛋白質としてフィブロネクチン(FN)はあまりにも有名であるが,同じく細胞接着活性を有するラミニン,コラーゲン,ビトロネクチンとともに生体内でどのように機能しているかは不明な点が多かったものの,近年それらは徐々に解明されつつある.臨床検査領域では,主として血漿や髄液での測定が行われてきたが,その診断への適用範囲は比較的限られたものであった.最近,モノクローナル抗体技術を用いた免疫組織化学や尿中FN分解物測定などが悪性腫瘍診断に臨床応用され,腫瘍研究におけるFNの重要性はさらに発展しつつある.本稿では,FNの基礎的研究における現在までの成果と臨床診断技術への応用について概説する.

ラミニン 中嶋 千晶 , 下條 信雄 , 中 恵一
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 ラミニンは基底膜の主要な構成糖蛋白で,最近の分子構造の解明,合成ペプチドの研究から,細胞外基質の細胞接着,分化,癌の転移,神経突起の伸展,修復などに関係していることが判明してきた.また,その主要なフラグメントであるラミニンP1の血清,尿中測定値は加齢とともに増加がみられるが,尿中ラミニンP1と尿中アルブミン,NAGとの相関はみられない.癌,糖尿病性血管合併症,アルコール性肝炎,肝硬変といった種々の基底膜病変で増加し,その病態との関連に興味がもたれる.

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 ビトロネクチン(VN)は血漿中に存在する主要な細胞接着因子である.細胞のみならず,コラーゲン,ヘパリンといった物質,また多種の血液凝固調節因子に結合し,血管内での免疫系および凝固線溶系に関連していると考えられている.従来,主として自家調製の測定系にて,血漿中の変動が調査されてきたが,最近,モノクローナル抗体を用いたEIAキットが開発,市販されるようになり,種々の病態解析に広く臨床応用がなされるようになった.現在,肝疾患や血液凝固異常との関係や,動脈硬化症との関係が注目され始めている.本稿では,VNについての今までの構造・機能解析の結果を紹介しながら,測定技術とマーカーとなる疾患について話を展開する.

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 細胞と細胞,あるいは細胞と細胞外成分との粘着に関与する粘着性蛋白,フィブリノゲン(FG),フィブロネクチン(FN),ビトロネクチン(VN),フォンヴィルブランド因子(vWF),ラミニン(LM),コラーゲン,トロンボスポンジン(TSP)とそれらを結合する細胞側のレセプターに関する研究は,ここ数年急速に進んでいる.細胞表面に存在するこれらのレセプターは,すべてα鎖β鎖と呼ばれる二本のサブユニットから構成され,互いに非常に類似した構造と機能を持っていることが明らかにされ,"インテグリン(Integrins)ファミリー"と総称されるようになった1).血小板にある糖蛋白(glycoprotein) IIb-IIIaは,もっとも古くから研究されてきたインテグリン・レセプターファミリーの一員で,血小板の凝集に中心的役割を担っている.本稿では,このGPIIb-IIIaと血管内皮細胞などにあるGPIIb-IIIa類似レセプター,ビトロネクチン・レセプター(VNR)について解説する.

p150/95 倉辻 忠俊
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 接着は細胞の分化増殖,器官組織の発生誘導など生物にとって重要な現象である.近年,免疫・炎症の分野においても次々と新しい接着因子が発見され,機能発現との関連が明らかにされつつある.白血球の接着因子はCD11/CD18(Leu-CAM)が精製分離され,現在3種類存在することがわかっている.ここではCD11c/CD18と命名されているp150/95の測定法と意義について述べる.

VLAファミリー 鎌田 徹治 , 池田 康夫
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 VLAファミリーは,Leu-CAMファミリー,Cytoadhesinファミリーとともにインテグリンスーパーファミリーを形成している.VLAファミリーは6種類の異なるヘテロダイマーからなり,おのおの異なる粘着性蛋白の受容体として機能し,形態発生,免疫・炎症反応,止血・血栓形成,癌細胞の転移などに大きな役割を演じていることが近年明らかになった.本稿では,VLA蛋白に関する最新の知見を紹介し,自験例を用いてその解析法も簡単に述べる.

話題

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 骨髄で産生され末梢血中に遊出した白血球は血管内皮細胞と相互作用して組織へ遊走し,さまざまな働きをする.したがって血管内皮細胞は白血球機能の調節因子の一つと考えられる.血管内皮細胞は白血球に対する種々の接着因子を発現しており,その構造と機能がしだいに明らかになっているので最近の知見を紹介する.

 好中球とリンパ球を接着するのはintercellularadhesion molecule-1(ICAM-1)である.この分子は細胞外ドメイン,膜結合ドメイン,細胞質ドメインからなるが,細胞外ドメインには5個のイムノグロブリン様ドメインが含まれており,イムノグロブリンスーパーファミリーに属する1).ICAM-1のリガンドはリンパ球と好中球の表面に出ているlymphocyte function-associated molecule―1(LFA-1)というインテグリンに属する分子である.ICAM-1は内皮細胞のみならずリンパ球にも発現しておりLFA-1をリガンドとしてリンパ球の凝集も起こす.また,白血球遊走因子で好中球を刺激すると,好中球上のLFA-1ではなく同じくインテグリンに属するMac-1がICAM-1のリガンドとなる.ICAM-1の発現は,IL-1, TNF―α,IFN―γで増強され48時間以上発現増加した状態が続く.

トロンボスポンジン 安藤 泰彦
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 1971年,Baenzigerらは,血小板浮遊液にトロンビンを添加すると,血小板から,SDS-PAGE上190kDの糖蛋白バンドが消失し,細胞外液中に105kDの糖蛋白が出現すると報告した.当初,この糖蛋白はトロンビンの酵素作用によって血小板から水解され遊離したトロンビンの基質であると考えられて,thrombin sensitive proteinと呼ばれたが1),その後,この糖蛋白は血小板から放出されることが判明し,トロンボスポンジン(以下TSP)と命名され,その構造,機能,分布もしだいに明らかになった2)

カラーグラフ

移植腎,他 坂口 弘 , 緒方 謙太郎

腎臓病の病理・12

移植腎,他 坂口 弘 , 緒方 謙太郎
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 子癇前症は妊娠後期に,高血圧,蛋白尿,浮腫をもって発症するが,糸球体には,内皮,メサンギウム細胞の腫大がみられ,毛細管腔内は狭くなっているのが特徴である.移植腎における拒絶反応には,超急性,急性(血管性,間質性),慢性拒絶反応がある.このうち,急性間質性拒絶反応は,細胞性免疫によるが,治療に反応しやすい.超急性,急性血管性拒絶反応は,主として液性免疫によって移植臓器に壊死性血管炎を引き起こす予後不良なものである.慢性拒絶反応は,急性拒絶反応の末期像と考えられており,特定の病因の上に論ぜられる独立した概念ではない.一方,臓器移植に際して用いられるシクロスポリンは,腎毒性を有しており,拒絶反応との鑑別が重要である.

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 Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)は,1970年SaidとMutt1)によりブタ消化管から単離精製された,28個のアミノ酸残基が直鎖状につながっているペプチドである.VIPのアミノ酸配列は種属により多少の差異があるがヒトとブタは同一である.また,1983年には,VIPのmRNAの塩基配列からVIP前駆体は170個のアミノ酸から構成されていることが明らかになり2),VIP以外の部位ではPHIなどの活性物質が含まれ種属により一部のアミノ酸が異なっている.VIPの存在する臓器は,消化管以外にも,膵臓,脳・脊髄などの中枢神経系,肺,生殖器などと広範囲に存在する.組織内ではVIPは神経細胞あるいは,神経線維に存在して伝達物質として作用する.VIPの作用研究は,一般にVIP合成品を用いて行われている.確認されたVIPの作用は,多彩であり,消化管においては,消化管平滑筋の弛緩および腸液分泌亢進作用,胃酸分泌抑制,膵臓においてインスリン分泌亢進,膵液分泌亢進作用,肺においては,気道拡張作用,血流では,内臓血流増加,陰茎の輸入動脈血流増加,脳においては,下垂体からのプロラクチン分泌刺激,また,代謝に関しては,肝臓の糖新生を促進させブドウ糖放出を増加させる.

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 筋肉の収縮はミオシンフィラメントとアクチンフィラメントの相互作用によって生じる.筋肉収縮のカルシウム調節機構に関して,骨格筋と平滑筋とでは非常に異なっていると認識されていた.骨格筋におけるミオシンとアクチンの相互作用はアクチンフィラメント上に結合して存在するトロポニン―トロポミオシン系によって調節されている.一方,脊椎動物の平滑筋にはトロポニンあるいはトロポニンに相当する蛋白の存在は確認されていなかった.そこで,平滑筋のミオシンとアクチンの相互作用はミオシン軽鎖のカルシウム依存性のリン酸化によって調節されていると考えられてきた(ミオシンリン酸化説).しかし,最近の平滑筋研究から,平滑筋の収縮もミオシン側とアクチン側の両者の調節系によって制御されていると考えられるようになった.

 平滑筋の収縮張力発生に際し,平滑筋のアクチンフィラメントも骨格筋のそれと同様に協同的な挙動を示すことが明らかにされ,平滑筋のアクチンフィラメントに結合しているトロポミオシンの機能とその機能を制御する調節蛋白の存在が示唆されていた.

血管新生因子 今村 亨
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 個体の発生や予宮内膜の周期的成熟などの生理的局面,また固形腫瘍の成長や炎症などの病理的局面では,新たな血管の造成が活発に起こる.この現象を血管新生と呼び,通常,それを引き起こす(している)物質を総称して血管新生因子という.

 血管新生因子のうち単一物質として同定されたものには,ポリペプチド成長因子〔Heparin―Binding Growth Factor (HBGF)-1:acidicF―GF, HBGF-2:basicFGF,血小板由来血管内皮細胞成長因子,Transforming Growth Factor―α,βなど〕,Tumor Necrosis Factor,アンジオジェニン,ヘパリンなどの多糖類,プロスタグランジン,ニコチンアミド,銅イオンなどまで,幅広い物質がある.これらすべては,ni vivoのアッセイ系であるハムスターのほお袋やウサギ角膜に試料を投与したときに血管新生を引き起こすという意味で,確かに血管新生因子と呼んでもよいかもしれない.しかし,ある試料を投与したときの生体の反応というのは,その直接作用だけでなく,生体を構成する他の成分や細胞を介した二次的,三次的作用などをつねに含むので,これらの物質すべてが直接的に血管造成作用を有するのか否かは,にわかにはわからない.

微生物レクチン 本田 武司
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 レクチンは,オリゴ糖と特異的に結合して糖含有物質自体あるいは細胞を凝集させる(糖)蛋白1)で,最初植物の種子に見いだされた.その後,微生物もレクチン(様物質)を産生していることがしだいに明らかになってきた2).表1にこれまでに報告された主要な微生物由来レクチンとそれらに結合する糖の種類をまとめた.レクチンが結合する糖の特異性は,①各種の糖による赤血球凝集反応の阻害,②細胞表面の糖分子を酵素で変化させレクチン結合性への影響を調べる,③レクチンを固定化したカラムを用いた結合物質の解析,などによって決定されている.

 微生物由来レクチンは,形態学的に線毛と非線毛に大別できる.非線毛性レクチンの実体にはまだ不明な点が多いが,線毛性レクチンについては,P線毛,S線毛,タイプ1型線毛などでしだいに明らかになっているように,線毛構成成分とは別にその先端にアドヘジンとよばれる真のレクチン蛋白が存在する2)

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 長期留置カテーテルに伴う感染は大きな問題である.われわれは,留置カテーテルの挿入部からカテーテルに沿って侵入する菌による感染を防止するカテーテルの開発を進めている.本論文では,カテーテルにいろいろな材質の円盤状フランジを取り付け,フランジで侵入する菌を阻止できないかどうかを検討したのでその結果を報告する.フランジの材質により菌の侵入阻止効果に差が出たことから,フランジの材質を選ぶことにより,菌の侵入阻止が可能になった.しかし,皮下に埋設するフランジのために切開する皮膚の損傷が感染には良くないという結果も得られた.

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 閉塞性黄疸における高ビリルビン血症は,術後合併症のリスクファクターの一つとみなされており,今日では,根治手術に先だち,何らかの減黄処置が行われている.減黄処置後の肝機能改善を検討したところ,根治手術の適応や時期決定の方法として,ドレナージ胆汁中の総胆汁酸測定は患者に苦痛も与えず,簡便で優れた検査の一つと考えられた.

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 日本海裂頭条虫のわが国における重要な感染源はサクラマスで,その20~30%にプレロセルコイドが認められている.本虫の主な分布地は北海道,東北,北陸,山陰などの日本海をめぐる地方である.しかしながら,流通機構の発達によりその他の地方にも拡散し,本症の散発例が増えている.今回,われわれは九州地方を中心に入手した6例の虫体を検討して,日本海裂頭条虫と同定したので報告する.

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 副腎皮質過形成症の診断用キット17α―OHP ELISA (富士レビオ(株)を用いて短時間測定法を検討した.通常では一夜反応させるところを室温3時間での測定でも可能であった.この短時間法での精度,新生児の体重別の17―OHP値の測定などを検討した.

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 生物学的に非活性な人工担体を用いたリウマチ因子測定用間接凝集反応試薬は,いずれも赤血球凝集反応にみられる非特異反応を抑える事から普及してきた.なかでも今回検討した高比重複合粒子を担体とする高比重複合粒子凝集反応は,従来からの人工担体試薬と同等の検出感度と高い相関性を有し,かつ高比重のため短期間(15分)で判定できるなど,間接凝集反応試薬用の人工担体として優れた性質を持つと考えた.

編集者への手紙

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1.緒言

 新しい測定法の導入に際しては,導入すべき方法(評価対象法)と基準となる方法(比較対照法)との比較実験が行われる.この比較実験では,測定方法間の回帰式,測定平均値および相関係数などが計算される.回帰式の傾きと切片ならびに測定平均値は固有誤差と比例誤差に関する情報を与えてくれる1).一方,相関係数は多くの論文中で用いられている馴じみ深いものであるが,これは試料の選定いかんで変化するきわめて不安定な特性を示し,評価対象法の実施に伴う分析誤差を推定するための指標にはならないとされている1,2).しかし,相関係数は測定単位を含まない無次元の数値で使用しやすく,これが比較実験の結果の解釈に結びつけられれば,相関係数の計算も有効になるであろう.

 新しい測定法の評価に関してはWestgardらの評価法1)が知られているが,著者はWestgardらの評価法に基づき,相関係数を測定法の採用可否の中で利用することについて若干の考察を行ったので,その結果を報告する.

私のくふう

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 学生実習などでCowdry法でジフテリア菌の異染小体の染色を行うと,菌体の輪郭が,あまりはっきりしないという声をよく聞きます.

 そこで,今回以前に肺炎球菌の莢膜の証明の目的で私たちが試してみて好結果を得た方法1)をジフテリア菌異染小体の観察に応用してみました.

質疑応答 臨床化学

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 〔問〕蛋白分画を泳動したところ,二峰性アルブミンが出現しました.アルブミンとの親和性の強い薬剤の投与,遺伝的なもの,など考えられると思われますが,このアルブミン異常についてご教示ください.

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 〔問〕抗てんかん薬服用患者の一人が,月1回の血中アンモニア測定で毎回高値を示しました(過去10か月のデータ:98,92,116,127,98,171,96,110,688,130μg/dl.試薬はアンモニアテストワコー®で用手法).そのつど再検しても高値でした.その原因を調べるために患者さんより直接採血してただちに検査してみても同様な高値を示しました.採血から分離・測定までの時間経過による正誤差や,運動などによる正誤差のほかに血中アンモニア値を上昇させる因子にはどのようなものがあるのでしょうか.また,対照として管理血清(プレチノルムU®)を使用していますが,日間変動が大きく,ほかに良いコントロール液があればご教示ください.

質疑応答 免役血清

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 〔問〕体液中の微量物質を酵素抗体法で測定する場合,影響物質としてリウマトイド因子があるといわれています.これは,どのような原理で影響するのでしょうか.また,その除去法についてもご教示ください.

質疑応答 病理

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 〔問〕Hedley法とSchutte-Vindelφv法とについて,手技と実施上の注意点をご教示ください.

質疑応答 診断学

CA19-9RIAキットの再評価 K生 , 大倉 久直
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 〔問〕CA19-9RIAキットによる測定について,偽陽性があると聞いていますが,測定キット上の問題点と臨床応用上の注意事項をご教示ください.

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 〔問〕妊婦さんのHTLV-Iのスクリーニングとしてゼラチン粒子凝集法をしています.IgMによる偽陽性があるとききました.臨床応用上の注意事項などご教示ください.

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基本情報

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臨床検査
34巻13号 (1990年12月)
電子版ISSN:1882-1367 印刷版ISSN:0485-1420 医学書院

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