拡張型心筋症の本質に迫る -――ゲノム解析が描く新たな疾患像

Uncovering the essence of dilated cardiomyopathy ――Genomic analysis reveals a new disease landscape

　拡張型心筋症（DCM）は，単一遺伝子で説明される “単型” から，複数の遺伝学的層が重なる “多層構造” の疾患群へ再定義されつつある．①サルコメア・細胞骨格，②核膜，③RNA結合・スプライシング，④デスモソーム/中間径フィラメント，⑤カルシウムハンドリング，⑥タンパク恒常性（プロテオスタシス），⑦ミトコンドリア・代謝関連，⑧X連鎖疾患，⑨構造変異（SV/CNV），⑩非コード領域の調節異常，⑪oligogenic/polygenic寄与，が病態を規定する．ゲノム解析による原因変異の同定率はおおむね20～35％で，遺伝要因〔ポリジェニックリスクスコア（PRS）〕と環境曝露の相互作用が浸透率・重症度を左右する．臨床的妥当性とアクショナビリティの高い遺伝子では，診断が不整脈リスク層別化やデバイス適応，運動・職業指導に直結する．今後は疾患・遺伝子特異的ACMG/AMP基準の精緻化と，集団に適合した対照解析を基盤に，ロングリード全ゲノム解析（WGS），心筋RNAシークエンスやアレル特異的発現の評価，スプライシング異常検出，空間オミクスの統合により，既知バリアントの再分類と新規原因遺伝子の同定が加速していくと考えられる．