２．Calcimimetics のプロトタイプ（tecalcet）の発見と開発

副甲状腺細胞表面上にカルシウム（Ca）受容体（CaR/CaSR）の存在が提唱されてから30 年以上が経過する．G 蛋白質共役型受容体であるCaR を発現する細胞は，細胞外Ca 濃度のわずかな変化を鋭敏に感知し応答する．本受容体は，細胞外Caの恒常性維持機構に必須の蛋白であり，ゆえに高Ca/低Ca 血症に関連する疾患治療薬の重要な標的分子となる．CaR を活性化させ，副甲状腺ホルモン（PTH）分泌を抑制する薬剤は，原発性および二次性の副甲状腺機能亢進症（HPT）治療に有用である．医薬品としてのcalcimimetics の原型は，既存のCa チャネルブロッカーを副甲状腺細胞を用いて評価することで，CaR クローニング以前にNemeth 博士により見出された．Fendiline やprenylamine は，CaR のpositive allosteric modulator であることが判明し，その後の構造活性相関研究により，最初に臨床試験に供されたcalcimimetics であるtecalcet（NPS R-568）が創製された．Tecalcet は原発性および二次性HPT 患者において，安全性と有効性が証明されたが，生物学的利用率が低いために開発が中止された．薬物動態プロファイルが改善された誘導体であるシナカルセトは，世界各国で承認された最初のcalcimimetics であり，その後日本では，エテルカルセチドおよびエボカルセトが上市されている．