DRPLAの動物モデル

Animal models for DRPLA

　DRPLAマウスの作製により明らかにされた，CAGリピートの不安定性機構および神経変性機構について概説した。不安定性機構に関しては，年齢依存的なCAGリピートの増大（体細胞，精子形成過程）・減少（卵形成過程），という二つの現象により，不安定性という一見複雑な現象の大半が説明可能であることを明らかにした。さらに年齢依存的増大に関しては，有糸分裂回数に依存し，FEN-1抵抗性の二次構造（ヘアピンループ）とMSH2の関与が推定されている。神経変性機構に関しては，変異蛋白の核移行と核内集積が重要であり，その結果もたらされる核の機能障害，すなわち，CREB依存性転写を主体とする転写障害が本質ではないかと考えられる。

　The DRPLA transgenic mice exhibited CAG repeat instability with age-dependent increase (somatic cells and spermatogenesis) and contraction (oogenesis). Many of the features of instability are interpreted as being derived from the age-dependent changes. In the mechanisms of age-dependent increase, continuous cell division, FEN-1 resistant secondary structure, and MSH2 are speculated to be involved. In the pathogenic mechanisms, age-dependent neuronal intranuclear accumulation of mutant protein, which is associated with transcriptional dysregulations, especially CREB-dependent transcription, is important.