筋強直性ジストロフィー―異常RNAによる病態機序と新たな治療法の探索

Myotonic Dystrophy: Therapeutic Approaches to RNA Toxicity

はじめに

　筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy：DM）は，有病率が1/8,000人と，成人で最も頻度の高い遺伝性筋疾患であり，常染色体優性遺伝形式をとる¹⁾。DM患者は，筋強直（ミオトニア）や進行性の筋力低下・筋萎縮のほか，心伝導障害，認知機能障害，白内障，内分泌機能異常など，多彩な全身症状を呈する。近年，DMの病態の主座は，遺伝子上の塩基繰り返し配列から転写される，異常RNAであることがわかってきた。本稿では，“RNA dominant disease”としてのDMの病態と，それに対して現在検討されている治療法について概説する。

Abstract

　Myotonic dystrophy (DM) is the most common hereditary muscle disease in adults,caused by unstable genomic expansions of simple sequence repeats. The mutant RNA transcripts containing the expanded repeat give rise to a toxic gainoffunction by perturbing splicing factors in the nucleus,leading to the misregulation of alternative pre-mRNA splicing. Although no curative treatment exists,recent advances in research and pharmaceutical technology have provided clues for therapeutic intervention in DM. Herein,we review the RNA-dominant mechanism of DM and potential therapeutic approaches for degrading or neutralizing the toxic RNA,restoring splicing factors,correcting splicing misregulation,and stabilizing the repeat.