コラーゲン6型変異によるミオパチー

Collagen VI-related Muscle Disorders

はじめに

　Ullrich型先天性筋ジストロフィー（Ullrich type congenital muscular dystrophy：UCMD）は生下時からの筋力低下，筋萎縮，近位関節の拘縮と遠位関節の過伸展を特徴とする疾患であり，1930年にドイツのUllrichが初めて報告した¹⁾。われわれは，UCMD患者生検筋において，本症の病因であるコラーゲン6型（collagen VI：COL6）欠損を初めて明らかにした²⁾。その後，われわれのグループとイタリアのグループからUCMDにおけるCOL6遺伝子変異が報告され^3,4)，本症が一疾患単位として確立された。わが国では福山型先天性筋ジストロフィーに次いで頻度の高い先天性筋ジストロフィーであると報告されている⁵⁾。COL6蛋白欠損を呈する重症のUCMDは，軽症のBethlemミオパチーとともにCOL6関連筋疾患に分類されている。また，COL6のヘテロ変異を有するUCMDも報告され⁶⁾，それは劣性遺伝のUCMDと同程度の頻度でみられるとされている。

　Bethlemミオパチーは，関節拘縮を伴い緩徐に進行する近位筋優位の筋力低下と筋萎縮を特徴とする疾患である⁷⁾。通常はCOL6のヘテロ変異により優性遺伝を呈するが⁸⁾，稀に劣性遺伝のBethlemミオパチーも存在するため，UCMDとBethlemミオパチーの異同が問題になっている（Table1）。わが国ではUCMDに比べてBethlemミオパチーの報告例は少ないが，英国の報告ではBethlemミオパチー（有病率0.77/100,000）がUCMD（有病率0.13/100,000）よりも高頻度である⁹⁾。以前はUCMDとBethlemミオパチーは独立した別の疾患と考えられていた。しかし最近では，典型的な重症のUCMDと軽症のBethlemミオパチーは，COL6関連筋疾患の連続したスペクトラムの両端に位置する疾患と考えられている。さらに，COL6変異がみられないUCMDも報告され¹⁰⁾，未知の病因によるUCMDの研究も続けられている。一方，UCMDやBethlemミオパチーとは異り，新たなCOL6関連筋疾患として，全身の筋硬化と関節拘縮を呈する筋硬化性ミオパチー（myosclerosis myopathy）がCOL6 α2遺伝子の劣性変異により生ずることが報告され，COL6関連筋疾患の臨床病型が拡大しつつある¹¹⁾。これまでに28種類の蛋白がコラーゲンスーパーファミリーに分類されており，COL6異常症以外にも各種神経筋疾患および骨結合織疾患が遺伝性コラーゲン異常症として知られている。ただし，まだ機能不明のコラーゲン分子も多く，今後病因が未知の疾患を解明するうえで注目されている。

　COL6は骨格筋を含む全身組織の細胞外マトリックスに広く分布する分子量約50万の細線維分子で，細胞接着，分化や再生との関連において注目されている多機能分子である。その構造は，異なる遺伝子に支配される3本のα鎖からなり，α1とα2遺伝子は第21染色体に存在しα3遺伝子は第2染色体に存在する。COL6のアセンブリーは，まず細胞内で3本のα鎖がC末端のglobularドメインを介して結合し，C末端からN末端に向けてtriple helixを作りモノマーを形成する。次に，ジスルフィド結合でダイマーを経由してテトラマーとなり初めて細胞外に分泌される。細胞外でテトラマーがつながり細線維となったCOL6は，collagen Iなどの線維性コラーゲンや多くの細胞外マトリックスおよび基底膜蛋白と相互作用を有することが報告されており^12-14)，COL6の主要機能の1つは基底膜と線維性結合織を結合することだと考えられる。また，COL6はインテグリン，サイトカイン，成長因子などとの相互作用も報告されており^15-19)，細胞増殖や分化にも関与すると考えられている。最近，マウスでCOL6 α3とホモロジーのある新しいα鎖であるα4，α5，α6が報告され，ヒトでもα5，α6の発現と第3染色体上の遺伝子の存在が証明されているが^20,21)，これまでのところ新しいα鎖による筋疾患の報告はない。

Abstract

　Collagen VI-related muscle disorders include severe Ullrich's disease (Ullrich congenital muscular dystrophy：UCMD) and milder Bethlem myopathy. Mutations in the 3 collagen VI genes,namely,COL6A1,COL6A2,and COL6A3,cause both diseases. UCMD is inherited in an autosomal recessive manner,and de novo dominant mutations are also reported. Bethlem myopathy is usually inherited in an autosomal dominant manner,but a rare autosomal recessive inheritance has recently been reported. Patients with UCMD have generalized muscle weakness,multiple contractures of the proximal joints,and hyperextensibility of the distal joints. Bethlem myopathy is characterized by a combination of proximal muscle weakness and contractures of finger,elbow,and ankle joints. Because intermediate phenotypes occur,UCMD and Bethlem myopathy should be considered diseases in a continuous spectrum of collagen VI-related muscle disorders. Abnormalities of cell adhesion,regeneration,mitochondrial permeability transition pore,and autophagy have been reported in UCMD. Respiratory surveillance for nocturnal hypoventilation and proper respirator implementation are crinical management considerations in UCMD. Orthopedic assessment in necessary if surgery for Achilles tendon contractures is being considered in patient with Bethlem myopathy. We evaluated the role of nonsense-mediated mRNA decay (NMD) in UCMD associated with a premature termination codon in the COL6A2 gene,which caused the loss of collagen VI. A pharmacological block of NMD caused upregulation of the mutant collagen VI and partially functional extracellular matrix formation. Cyclosporin A has been reported to correct mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies,and a pilot trial of cyclosporin A was carried out.