縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーのモデルマウスと糖化合物による治療

Animal Model of Distal Myopathy with Rimmed Vacuoles/Hereditary Inclusion Body Myopathy and Preclinical Trial with Sugar Compounds

はじめに

　縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（distal myopathy with rimmed vacuoles：DMRV）は，欧米では遺伝性封入体ミオパチー（hereditary inclusion body myopathy：hIBM）と呼ばれる，15～35歳で発症する常染色体劣性の遺伝性筋疾患である^1）。日本には約150～400人の患者がいると推定されている。臨床的には，遠位筋である前脛骨筋が好んで侵され，進行性の筋萎縮と筋力低下を特徴とする^2）。近位筋である大腿四頭筋は発症初期には侵されない^3）が，発症後期には筋力低下をみる。症状は比較的ゆっくりと進行し，平均発症後12年間で歩行不能となる。罹患筋の筋病理所見は特徴的であり，縁取り空胞と萎縮した小角化線維の存在と筋線維内にアミロイド様の蛋白質の蓄積がみられる。電子顕微鏡観察では，多数の自己貪食空胞の集積が観察される。

　2001年に連鎖解析によって，このDMRV/hIBMが，シアル酸生合成経路の律速酵素であるウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）2-エピメラーゼN-アセチルマンノサミンキナーゼ（GNE/MNK）をコードするGNE遺伝子の変異によって引き起こされることが明らかとなった^4）。GNE/MNKは全身で，特に，肝臓で強く発現し，シアル酸は脳組織に多く存在するため，GNE遺伝子の変異が筋疾患を引き起こすことは非常に意外であり，シアル酸生合成不全がこの疾患を引き起こすのか，この遺伝子産物が持つ他の機能の欠損によって引き起こされるのか，議論の的であった。本疾患の病態メカニズムはまったく不明であり，治療法開発研究も遅れていた。

　本稿では，本疾患の遺伝子異常とシアル酸低下，モデルマウス作製とモデルマウスのミオパチー症状について概説するとともに，治療薬候補となり得る糖化合物，シアル酸〔N-アセチルノイラミン酸（NeuAc）〕および中間生成物であるN-アセチルマンノサミン（ManNAc）について，さらに，モデルマウスへのこれら糖化合物の投与による治療基礎研究についてわれわれの最近の研究結果を交えて紹介し，糖化合物を用いた将来の本疾患の治療の可能性について議論したい。

Abstract

　Sialic acids are terminal sugars of glycolipids and glycoproteins and are involved in several cellular processes.　Sialic acid biosynthesis occurs in the cytosol,where UDP-N-acetylglucosamine (GlcNAc) is sequentially converted to N-acetylmannosamine (ManNAc) 6-phosphate by UDP-GlcNAc-2-epimerase/ManNAc kinase enzymes,both of which are encoded by the GNE gene.　Since the only existing mouse model of DMRV/hIBM (Gne^-/-hGNED176VTg) exhibited decreased sialic acid levels in most organs,DMRV/hIBM is thought to be secondary to the metabolic defect in sialic acid production.　Theoretically,replenishing sialic acid could be employed as a therapeutic option.　It has been reported that N-acetylneuraminic acid (NeuAc) and ManNAc are well incorporated into cells and converted to sialic acid.　Thus,we evaluated the efficacy and safety of ManNAc,NeuAc,and sialyllactose in the Gne^-/-hGNED176VTg,by orally administering these agents to mice from 5-15 weeks continuously until they reached 54-57 weeks of age.　The treatment showed beneficial effects in terms of survival rate,overall motor performance,myofiber size,ex vivo skeletal muscle contractile properties,and pathology.　These low-dose compounds showed acceptable kidney and liver toxicity profiles.　Thus our results show that the oral therapy with NeuAc and ManNAc or their derivatives is safe and effective in preventing myopathic symptoms in Gne^-/-hGNED176VTg mice,and could be considered as a guide for further therapeutic trials.