CARASILの分子病態学

Molecular Pathogenesis of Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

はじめに

　脳の血管病は，主体となる血管の径によって大血管性と小血管性に大別され，その危険因子も異なる。このことから，主体となる血管系によってその分子病態機序は異なると考えられる。大血管の病変は皮質を含む大きな脳梗塞を引き起こし，急性の神経症状を引き起こす。大血管病は近年分子病態の解明が進み，また，血管内治療や血栓溶解療法による治療介入が進められ，一定の効果を上げている。一方，小血管の病変は穿通枝領域や深部白質に比較的小さな脳梗塞を引き起こす。そのため，急性の神経症状を起こす以外には明確な急性症状を伴わず，病変の蓄積による緩徐進行性の認知障害や歩行障害を引き起こすことも多い。

　脳画像解析技術の普及から，近年，このような明らかな症状を伴わない小血管病変が多くとらえられるようになった。小血管病変の危険因子としては高血圧症が挙げられている。しかしながら，その病態機序についてはいまだ明らかでない。小血管性病変の病態機序解明と有効な治療方法の模索は，高齢化社会が進むわが国において重要な課題である。

　孤発性疾患の病態の解明に，同様の病理変化を起こす遺伝性疾患の病態機序の解明が大きな貢献をしてきたことはよく知られている。遺伝性の脳小血管病としてcerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CARASIL；皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体劣性遺伝性脳動脈硬化症）がある。

　CARASILは，わが国で疾患概念が確立された疾患であり，臨床的特徴として，①頭部MRIでび漫性の大脳白質病変，②変形性脊椎症および禿頭，③正常血圧，が挙げられる。また病理学的所見として，①穿通枝や皮質枝の内膜肥厚，②穿通枝の中膜平滑筋細胞の変性，③大脳白質の髄鞘の脱落，が挙げられ，これらは孤発性脳小血管病の病理所見と類似する^1）。そのため，CARASILの病態機序解明が，孤発性の脳小血管病の理解につながることが期待される。

　近年われわれは，CARASILの原因遺伝子としてHTRA1を同定した^2）。本稿では，HTRA1の機能異常とCARASILの分子病態機序との関連について概説する。

Abstract

　Ischemic cerebral small-vessel disease is a common disorder in the elderly.　However,little is known about the molecular basis of ischemic cerebral small-vessel disease.　We recently found that mutations in the HtrA serine peptidase 1 (HTRA1) gene cause cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL).　CARASIL is characterized by nonhypertensive cerebral small-vessel arteriopathy with alopecia and spondylosis.　On neuropathologic examination,arteriosclerosis associated with intimal thickening and dense collagen fibers,loss of vascular smooth muscle cells,and hyaline degeneration of the media are observed in cerebral small arteries.　These pathologic findings resemble those observed in patients with nonhereditary ischemic cerebral small-vessel disease.　HTRA1 belongs to the HTRA protein family,the members of which have dual activities as chaperones and serine proteases.　Studies have shown that members of the HTRA family repress transforming growth factor-β (TGF-β) family signaling.　We found that CARASIL-associated mutant HTRA1s exhibited decreased protease activity and failed to repress TGF-β family signaling.　Moreover,the amount of TGF-β1 was increased in the cerebral small arteries of CARASIL patients.　In addition,the level of expression of ED-A fibronectin and versican,which is induced by TGF-β signaling,were accumulated in cerebral small arterial walls of a patient with CARASIL.　Thus,we have concluded that the increased TGF-β signaling causes arteriopathy in CARASIL.