縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーのシアル酸補充療法

Sialic Acid Supplementation Therapy for Distal Myopathy with Rimmed Vacuoles

はじめに

　本邦においては，希少疾病は患者数5万人未満の疾患と定義される。教科書的に，筋疾患の中で最も頻度が高いとされるデュシェンヌ型筋ジストロフィーですら，本邦での患者数は1,500～3,000人程度と推定されており，希少疾病の定義である患者数の1割にも満たない。したがって，筋疾患はすべて希少疾病である。本稿で述べる縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーは本邦での患者数が150～400人程度と推計されており，デュシェンヌ型筋ジストロフィーの1/10，希少疾病の基準患者数の1/100にすら満たない“超”希少疾病である。希少疾病用医薬品は，その開発の難しさからしばしばオーファン・ドラッグと呼ばれるが，縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーのような“超”希少疾病用医薬品はさらに開発が困難であり，最近は，特にウルトラオーファン・ドラッグと呼ばれるようになってきている。本疾患は，幸いにして，治療法開発方法の原理を本邦研究室で確立することができた。

　本稿では，本邦におけるウルトラオーファン・ドラッグ開発のモデルケースとなることを願いつつ進めている縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー治療薬開発の現状を，その疾患の概要とともに記す。

Abstract

　Distal myopathy with rimmed vacuoles (DMRV),also called hereditary inclusion body myopathy,is an autosomal recessive disease that typically affects tibialis anterior and hamstring muscles in young adults although other muscles are also involved in later stages. The disease is caused mostly by missense mutations in the GNE gene that encodes a protein with two enzymatic activities in sialic acid biosynthetic pathway: UDP-GlcNAc 2-epimerase and ManNAc kinase,respectively catalyzing the rate-limiting step and the subsequeut reaction. Accordingly,sialic acid production is reduced in patients' cells and cells are hyposialylated. We have previously shown that this hyposialylation status can be recovered by simply giving sialic acid,suggesting that hyposilylation status in the muscle should be the cause of myopathy. In support of this notion,myopathic manifestations were virtually completely suppressed by oral administration of sialic acid in our DMRV model mice. Similar efficacy was seen also by ManNAc,precursor of sialic acid,or sialyllactose,a conjugate form of sialic acid. Based upon these in vitro and in vivo results,phase I clinical trial for sialic acid supplementation therapy for human patients was conducted in Japan in 2011. Another phase I trial,using slow release tablets of sialic acid,is currently in progress in the US. Hopefully,phase II trial to see the efficacy of the therapy will be initiated soon.