PINK1(PARK6)の臨床分子遺伝学

Molecular Genetics of PINK1

はじめに

　パーキンソン病は，成人・高齢者にみられる最も頻度の高い神経変性疾患の1つで，その有病率は人口10万人あたり約100人と推定されており，その患者数は増加の一途をたどっている。主に運動機能が障害され，その代表的な症状は，①安静時振戦，②筋固縮，③無動，④姿勢反射障害，の4つが挙げられる。また神経病理学的には，中脳黒質のドパミン産生ニューロンの変性・脱落がみられ，残存しているニューロンの一部においてLewy小体と呼ばれる球状の封入体が細胞質内に観察される^43）。しかしながら，いまだその根治療法はなく，高齢化社会を迎えた現在，本疾患の発症機序の解明は焦眉の急である。

　パーキンソン病のほとんどは孤発性に発症するが，ごく一部ではさまざまな遺伝形式で遺伝し，発症する家系が存在する。このような家族性パーキンソニズムについて分子遺伝学的手法を用いて，原因となる遺伝子を同定することで，発症に関係する遺伝子の有用な情報を得ることができる。現在までに世界中の家族性パーキンソニズム家系から8つの原因遺伝子（α-synuclein, parkin, UCH-L1, DJ-1, PINK1, LRRK2, ATP13A2, HTRA2）が同定されており（Table1)^{5，27，31，37，40，41，49，56，62）}，その遺伝子産物の機能解析からパーキンソン病のみならず，アルツハイマー病など他の神経変性疾患の発症機序を理解するうえでも，非常に重要な情報をもたらしている。

Abstract

　PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) is a causative gene for autosomal recessive early onset parkinsonism.　Mutations in PINK1 were identified originally in PARK6-linked parkinsonism families from Italy and Spain.　PINK1 contains 8 exons spanning 1.8 kb,and encodes a protein of 581 amino acids with a mitochondrial targeting motif and a serine-threonine protein kinase domain.　Until now PINK1-mutation positive parkinsonism is the second frequent one next to parkin among autosomal recessive parkinsonism.　Most of reported mutations were distributed throughout the serine-threonine protein kinase domain.　Thus,loss of function of kinase activity of PINK1 is the most probable disease mechanism.　The clinical phenotype of PINK1-mutation positive parkinsonism is similar to that of parkin mutation positive parkinsonism.　Single heterozygous mutations of PINK1 have been also identified sporadic Parkinson's disease (PD) patients.　The presence of dopamine hypometabolism in asymptomatic mutation carriers suggests that single heterozygous mutations of PINK1 are risk factors for developing parkinsonism.　In addition,some functional data have been shown that PINK1 protein may function as neuroprotective roles for mitochondria.　Recent biochemical and morphological studies using drosophila melanogaster suggested that Parkin and PINK1 share a common pathway to maintain mitochondrial function and that PINK1 functions upstream of Parkin.　Moreover,co-expression of double mutations of PINK1 and DJ-1 in cultured cells from one family with heterozygous mutations,enhanced susceptibility to MPP^＋ (1-methyl-4-phenylpyridinium ion)-induced cell death.　These data suggest that PINK1,parkin,and/or DJ-1 could play an important role to maintain mitochondrial functions.　In the other word,the mitochondrion is a good target for elucidating the pathogenesis of not only sporadic form but also monogenic form of PD.