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はじめに
細胞内の代表的な大規模分解経路として,ユビキチン・プロテアソーム経路(ubiquitin-proteasome system:UPS)とオートファジー(autophagy)経路が知られている。前者はユビキチンによって標識された蛋白質をプロテアソームによって分解するものであり,基本的に選択的な分解経路である。一方で後者はバルクオートファジーという言葉に代表されるように,どちらかというと非選択的な分解経路であると思われてきた。しかしながら,近年は選択的なオートファジー経路(selective autophagy)の研究が進んで,その役割が非常に注目されてきている1)。選択的オートファジーとして,例えば酵母のアミノペプチターゼI(Ape1)とαマンノシダーゼ(Ams1)を液胞に移行するcytosol to vacuole targetting(CVT)経路,ペルオキシソームを選択的に分解するペキソファジー,細胞内に侵入した細菌を分解するゼノファジー,そしてミトコンドリアを選択的に分解するマイトファジーなどが知られている。オートファジーが生体内のあらゆる局面で必須の役割を担っていることは今更述べるまでもないが,最近,脳神経系におけるオートファジー,特にマイトファジーの役割が注目されつつある。そこで,本総説では最近急激に研究が進展している“パーキンソン病とマイトファジーの関係”について紹介していきたい。
Abstract
Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. The majority of PD cases are sporadic; however,the discovery of genes linked to rare familial forms of the disease has provided crucial insight into the molecular mechanisms of disease pathogenesis. PINK1 and PARKIN are causal genes for hereditary (i. e.,autosomal recessive) early-onset PD. In 2010,intense efforts by our laboratory and several other groups have revealed the mechanism by which PINK1 and Parkin maintain mitochondrial integrity. The essence of the model is that PINK1 is rapidly and constitutively degraded under steady-state conditions in a mitochondrial membrane potential (ΔΨm)-dependent manner and that a loss in ΔΨm stabilizes PINK1 on damaged mitochondria,and then recruits Parkin from the cytosol to the mitochondria for proteasomal and autophagic degradation. Recently,a pharmacological approach using various chemical reagents such as valinomycin,nigericin,2-deoxy-D-glucose,and oligomycin demonstrated that Parkin recruitment is voltage-dependent and independent of changes in ATP or pH. Moreover,F1-ATPase inhibitor azide recruited Parkin to the mitochondria only in ρ0 cells,which lack mtDNA and a functional electron transport chain. These results confirm that ΔΨm is the most important factor for the discrimination of damaged mitochondria from their healthy counterparts. Here we provide an overview of how PINK1 and Parkin identify,label and clear damaged/depolarized mitochondria,focusing on the role of mitochondrial autophagy (mitophagy).
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