BRAIN and NERVE 66巻10号 (2014年10月発行)

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特集　分子を撃つ　神経疾患治療の新しい水平線

扉 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1133

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特集の意図

自己免疫疾患の分子メカニズムの解明が急速に進み，特定の分子にターゲットを絞った分子標的治療は，例えば関節リウマチ治療を根本的に変えてしまった。この流れは静かに，しかし着実に神経疾患へと押し寄せている。本特集は，神経疾患治療の標的として着目されている5つの分子とそれを標的とした抗体製剤を取り上げ，各分子の性状と機能，抗体製剤の適応疾患，作用機序，副作用などについて，現在の研究の最前線を紹介する。

—鼎談—分子標的薬治療の未来田中　良哉 , 山村　隆 , 神田　隆 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1137-1147

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はじめに

神田　今回，「分子を撃つ」という特集を組んだわけですが，ある特定の分子をターゲットにする治療というのは実はそんなに新しいことではなくて，広義には，例えばアンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬も，HMG-CoA還元酵素も，みんな分子標的薬だということになります。神経系の治療薬に限定してもアセチルコリンエステラーゼの阻害薬，γセクレターゼ阻害薬などもそのカテゴリーに入ります。しかし，私たちの扱っている神経免疫疾患の薬というのは，いままではだいたい副腎皮質ステロイド薬や，免疫グロブリン大量静注療法（IVIg），あるいはⅠ型インターフェロンといった，非常に幅広い分子がまとまったシステムをターゲットとするものが主流でした。この数年でようやく……といいましても，欧米ではナタリズマブは既に10年以上の歴史がありますが，フィンゴリモドとナタリズマブという2つの分子標的薬が，日本で多発性硬化症（MS）に使えるようになったという現状です。

　このように歴史が浅いということもあり，神経内科領域では分子標的薬に馴染みが薄く，特に日本ではこれからスタートするという状況です。そこで，本日は神経免疫の専門家である山村隆先生と，分子標的薬の取り扱いということではずっと先行している膠原病内科の第一人者，田中良哉先生をお招きしまして，神経疾患治療の新しいパラダイムの中で，分子標的薬というのがどういう位置につくのだろうかということをお話しいただいて，この特集のイントロにしたいと考えております。よろしくお願いいたします。

α4インテグリン：ナタリズマブ中原　仁 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1149-1158

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多発性硬化症（MS）は中枢神経系の脱髄疾患であり，リンパ球が血液脳関門を通過し中枢神経系に侵入することで炎症が惹起されるが，α4インテグリンはこの過程の鍵となる細胞接着因子である。ナタリズマブはα4インテグリンを標的とした抗体医薬であり，MSの病態修飾療法として2014年にわが国での使用が承認された。本稿ではナタリズマブの作用機序，効果，副作用などについて最新の知見を総括する。

IL-6受容体：トシリズマブ—視神経脊髄炎への応用山村　隆 , 荒木　学 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1159-1165

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視神経脊髄炎では，プラズマブラストによるIL-6依存性の抗アクアポリン4抗体産生が病態に関与することに着目し，筆者らはヒト化抗IL-6受容体抗体トシリズマブによる治療の可能性を検証した。8症例に対する1年間の投与の結果では，年間再発回数，神経原性疼痛および疲労感の軽減が確認され，視神経脊髄炎におけるIL-6阻害療法は有望と考えられた。

CD20：リツキシマブ赤石　哲也 , 中島　一郎 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1167-1178

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リツキシマブはB細胞表面のCD20蛋白に対するヒト-マウスキメラ型のモノクローナル抗体製剤である。多発性硬化症，視神経脊髄炎，重症筋無力症，慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー，中枢神経原発性リンパ腫，その他の自己抗体を伴う自己免疫性神経疾患においてB細胞を制御して治療効果を発揮し，従来の治療法に抵抗を示す難治例でも効果が期待できる。ヒト由来成分比率を高めたオクレリズマブやオファツムマブでは，治療効率と忍容性がさらに高まる。

CD52：アレムツズマブ森　雅裕 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1179-1189

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CD52は成熟リンパ球などに発現し，免疫系の調整に関与すると考えられている。アレムツズマブはCD52に対するヒト化モノクローナル抗体であり，特にCD4⁺Tリンパ球の長期の著明な減少をもたらす。複数のランダム化試験により，その再発寛解型多発性硬化症に対する有効性はインターフェロンβを大きく上回ることが明らかにされているが，甲状腺疾患や血小板減少性紫斑病など自己免疫疾患の誘発が問題になっている。

C5：エクリズマブ宮本　勝一 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1191-1199

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エクリズマブは，遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体で，終末補体であるC5と特異的に結合し，補体活性化を介したC5からC5aやC5bへの開裂反応を阻害する。発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制を適応症として，すでに臨床応用されている。神経疾患に対しては，病態に補体が介在することが明らかになっている視神経脊髄炎や重症筋無力症への治験が始まっており，難治性神経疾患に対する治療薬としても期待されている。

総説

多発性硬化症における認知機能障害越智　博文 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1201-1209

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多発性硬化症では最大70%の患者に認知機能障害が認められる。注意や情報処理速度，作業記憶の障害が認められやすく，患者の生活の質や社会生活に大きく影響することも少なくない。多発性硬化症患者の認知機能を正しく評価し，認知機能障害に対して介入することは極めて重要であるが，有効性が確立された対処法がないのが現状である。治療研究の発展が期待される。

連載　病態解明・新規治療を目指した神経疾患の患者レジストリシステム・2

痙性対麻痺：JASPAC 瀧山　嘉久 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1210-1217

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はじめに

　遺伝性痙性対麻痺（hereditary spastic paraplegia：HSP）は，臨床的に緩徐進行性の下肢痙縮と筋力低下を主徴とし，病理学的に脊髄の錐体路，後索，脊髄小脳路の系統変性を主病変とする神経変性症候群である。家族性痙性対麻痺（familial spastic paraplegia：FSP）やシュトリンペル・ロラン症候群と呼ばれることもある。最近では，「遺伝性」を明示するために，遺伝性痙性対麻痺と呼ばれることが多い。

　随伴症状の有無により，純粋型（pure form）と複合型（complicated form）に分けられ，前者は通常，痙性対麻痺のみを呈するが，時に膀胱直腸症状，振動覚低下，上肢の腱反射亢進を伴うことがある。後者はニューロパチー，小脳性運動失調，脳梁の菲薄化，精神発達遅延，痙攣，難聴，網膜色素変性症，魚鱗癬などを伴う^1,2)。

　遺伝形式からは，常染色体優性（AD-HSP），常染色体劣性（AR-HSP），X連鎖性（XL-HSP）に分けられる。頻度としては，AD-HSPが多く，AR-HSPは少なく，XL-HSPは稀である。純粋型はAD-HSPにおいて一般的であり，複合型はAR-HSPやXL-HSPに認められやすい。

　従来はHarding³⁾が提唱した臨床像と遺伝形式からみた分類法が受け入れられていたが，今日では原因遺伝子座あるいは原因遺伝子そのものが発見された順に，遺伝形式とは関係なくナンバリングされた分子遺伝学的分類（SPG1〜SPG72）がなされている。最近のゲノム解析技術の発達により，今後も新たな原因遺伝子が次々と同定されるものと思われる。

　欧米のHSPは，4.3〜9.8/10万人の有病率であるとされている⁴⁾。1988年から1989年にかけてのHirayamaら⁵⁾の疫学調査によれば，わが国では0.2/10万人の有病率であると推定されている。また，2008年Tsujiら⁶⁾は，特定疾患の臨床調査個人票の解析から10,487人の脊髄小脳変性症患者の4.7％をHSPが占めると報告している。しかし，これまで，わが国のHSPの実態は不明であり，希少疾患であるためにHSPにはなかなか光が当てられなかった。

　本稿では，わが国のHSPについてその分子疫学と病態の解明，および治療法の開発を目的としたプロジェクトである，Japan Spastic Paraplegia Research Consortium（JASPAC）について紹介する。

連載　神経疾患の疫学トピックス・8

筋萎縮性側索硬化症は自己免疫疾患との合併が多い。桑原　聡 , 佐藤　泰憲 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1235-1237

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今回は筋萎縮性側索硬化症とさまざまな自己免疫疾患との合併について調査した大規模研究を紹介する。統計手法については複数の疾患を合併するリスクを推定する際の率比を概説する。

連載　神経学を作った100冊(94)

ブルンストローム『片麻痺における運動療法』（1970）作田　学 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1238-1239

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　リハビリテーションの世界に大きな改革をもたらしたブルンストローム（Anna Signe Sophia Brunnström；1898-1988）はスウェーデンの軍人の家庭に生まれた。16歳のときに物理・化学を勉強して大学進学の資格を得，ストックホルムの王立体育学校に進み，リング（Per Henrik Ling；1776-1839）の下で理学療法を学んだ。リングが創始した徒手体操（スウェーデン体操）は解剖学と生理学に基づき，身体各部の各機能の調和した発達を図って考案されたものだが，ブルンストロームが信奉しただけではなく，明治以降の日本の学校体操の主流ともなった。ここで大切なことはスウェーデン体操が筋肉よりも運動を重視したことと，これにより種々の疾病，例えば，側弯症，猫背，下肢の筋力低下などを防ぐことができるとしたことだった。

　1919年に卒業すると，スパで働き出した。1920年にはスイスのベルンに行き，まもなくローザンヌで開業し，盛業であったが，1928年にはニューヨークへ移った。最初に働いたのは東42番街の肢体不自由者病院（現・コーネル大学特別外科病院）の体操室だった。1931年にマンハッタンのバーナード・カレッジで医学部進学の科学コースに入り，1932〜1933年にはニューヨーク大学で学んだ。しかし，1934年にお金がかかりすぎることを理由に，4年間の医学校進学は諦め，その代わりにニューヨーク大学の理学療法学部で修士号を取ることにした。同年の11月には米国の市民権を得ることができ，同時に名前を“Signe Brunnstrom”と短くした。1935年にニューヨーク大学の修士号をとり，同時に病院での地位も上がり，理学療法士の教育を担当するようになった。1938年には，ニューヨーク大学の講師に任命され，第二次世界大戦中は海軍大尉として全米各地のリハビリテーション施設を指導したという¹⁾。

症例報告

抗NMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体抗体脳炎の1例における認知機能障害の回復過程浅井　慈子 , 森永　章義 , 山本　久美子 , 今村　徹 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1219-1224

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抗NMDA受容体抗体脳炎後，約1年間の認知機能障害の回復経過を観察した。症例は29歳女性。発症3カ月で緩徐回復期に入り，この時点で近時記憶障害とともに，遂行機能障害，自発性低下，刺激に対する被影響性の亢進がみられた。約6カ月後に近時記憶障害と刺激に対する被影響性の亢進が改善し，発症から1年後には自発性低下と遂行機能障害も改善し社会復帰を果たした。抗NMDA受容体抗体脳炎では，前頭葉症候群が他の認知機能障害よりも遅れて回復してくるのかもしれない。

雷鳴頭痛で発症し，後部可逆性脳症の画像を呈した片頭痛女性加藤　大貴 , 齋藤　悠 , 大湾　善行 , 笠井　英世 , 藤田　和久 , 河村　満 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1225-1229

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症例は47歳女性。雷鳴頭痛で発症し，頭部MRIで左後頭葉と右頭頂葉にADC値上昇を伴うFLAIR高信号病変を認めた。発症時の血圧は正常で神経学的異常はみられなかった。雷鳴頭痛と血圧変動を繰り返したため，脳血管攣縮を考慮してカルシウム拮抗薬の内服を開始した。雷鳴頭痛と血圧変動は消失，頭部MRIで高信号病変の退縮を認め，後部可逆性脳症を考えた。頭部MRAではウイリス動脈輪周囲に狭窄を認めたため，カルシウム拮抗薬を継続したところ，諸脳動脈の描出は改善した。本症例の後部可逆性脳症は可逆性脳血管攣縮症候群の特徴である雷鳴頭痛で発症しており，脳血管攣縮に起因すると考えた。

学会印象記

The 20th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping（2014年6月8〜12日，ハンブルグ）横山　諒一 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1230-1231

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　ドイツのハンブルグで開催されたThe 20th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping（OHBM）に参加しました。会場は，ハンブルグの中心地から徒歩で30分ほどのところでした。

　OHBMは，1995年に設立された，ヒトの脳機能研究をする研究者が集まる学会です。主に，ニューロイメージングの手法を用いた研究が展開されています。特に，頭部MRI画像を用いた脳構造や，fMRIを用いた脳機能に関わる研究の推進を行っています。大会は毎年開かれ，北米，アジア，ヨーロッパから2,500名以上の研究者が集まります。

9th Federation of European Neuroscience Societies Forum of Neuroscience（2014年7月5〜9日，ミラノ）倉岡　康治 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1232-1233

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　2014年7月5〜9日にイタリア・ミラノで開催された9th Federation of European Neuroscience Societies (FENS) Forum of Neuroscienceに参加してきました。この学会は，ヨーロッパ各国の神経科学関連学会が合同で1998年から2年に1回開催しており，今年のホスト国はイタリアでした。ただし，FENSは日本神経科学学会との間で若手研究員交流プログラムを稼働させていたり，あるいは北米神経科学学会員もメンバー価格で本学会への参加が認められているように，ヨーロッパ以外の神経科学関連学会との交流も盛んです。このように広く門戸が開かれているためか，日本や米国からは数百人規模の参加者があるなど，国際色豊かな学会でした。

　会場となったMiCo-Milano Congressiは，ミラノ市中心から地下鉄を使って約25分と，アクセスのよい場所にありました。歴史を感じるミラノの街並みではひときわ目立つ，近代的かつ機能的な会場でした（写真1）。ポスター会場は非常に広く，ボード幅2mのものを隣同士で前後に距離を置いて配置していたため，聴衆がたくさん集まっても随分余裕がありました。しかし，各ポスターの掲示時間が5時間ほど設けられているはずなのに，各発表者に割り当てられたコアタイム以外には掲示されていないポスターが数多く存在しました。そのため，コアタイムでない時間帯に落ち着いてポスターを見ようとしても，目的のポスターが掲示されていないことが多かったのには困りました。また，メインホールの入口近くでは，壁いっぱいに全参加者名が登録国別に掲示されていました。それを見ると，最多の開催国イタリアに次いでドイツからの参加者が多く，日本からの参加者数も上位に食い込んできていました。

お知らせ

第8回レビー小体型認知症研究会 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1199

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日　時　2014年11月1日(土)

会　場　新横浜プリンスホテル（新横浜駅徒歩5分）

書評

「TIAと脳卒中」—Sarah T. Pendlebury, Matthew F. Giles, Peter M. Rothwell●原著　水澤　英洋●監訳山口　武典 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1200

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　Sarah T. PendleburyとPeter M. Rothwell夫妻，それに臨床疫学者Matthew F. Gilesの3人による『TIAと脳卒中』の日本語版が，このたび東京医科歯科大学神経内科グループ（水澤英洋教授監訳）によって出版された。著者の一人であるRothwell教授は，さまざまなメタ解析で有名なエディンバラのCharles Warlow教授の下で研究を続け，その後オックスフォードに移ってOxford Vascular Study（OXVASC）を立ち上げた。その後の活躍は目覚ましく，極めて多数の脳卒中の臨床および臨床疫学に関する研究成果を報告している。中でも最近注目されているのが，「TIA（一過性脳虚血発作）を早期に治療することによって，3カ月後の転帰が著しく好転する」というOXVASCの臨床成績である。TIAが脳梗塞の警告症状であることはかなり以前（1950年代）から言われてきたにもかかわらず，一般臨床家の間ではあまり重要視されてこなかった。本書の表題にTIAという言葉を付けていることは，この点を意識しての命名であろう。

　TIAと脳梗塞は一連の病態であるので，その定義あるいは診断基準を定めることは極めて難しい。最初に米国で定められた定義は「24時間以内に症状が消失し，脳に器質的病変を残さないもの」とされているが，最近の画像診断の発達によって症状持続時間と画像上の変化による定義付けは困難との考えから，米国心臓協会（AHA）/脳卒中協会（ASA）では「持続が短時間で画像所見を残さない」というあいまいなものとなっている。しかし，本書では最も古典的な「24時間」という定義を採択しているため，われわれにとっては親しみやすい。ちなみに厚労科研による研究班（班長：国立循環器病研究センター峰松一夫副院長）でも，現在のところ24時間という定義を用いることを提言している。

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次号予告 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1165

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投稿規定 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1240-1241

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「読者からの手紙」募集 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1241

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あとがき森　啓 66巻10号 , 2014年10月 , pp.1242

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「メン・コン」

　昨年から上肢の痛みと闘っている。鎮痛剤で誤魔化せる範囲であるが，原因がわかっているので気持ちが晴れない。目先の仕事で紛らわせても，すぐに落ち込む状態になる。心身の弱みに起因するうつ状態を経験し，これが老人性抑うつかしらとも思っていた。そのような中，読売交響楽団のコンサートへの招待を受けた。これまでも何度かお誘いをいただきながら辞退してきたが，今回はある意味で非日常に逃げる気持ちで行くことにした。ユージン・ツィガーンという新進気鋭指揮者にも興味があった。天下を狙うが如く眼光鋭い中堅指揮者に自分にないものを探し求めていたのかも知れない。

著作財産権譲渡承諾書 66巻10号 , 2014年10月

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読者アンケート用紙 66巻10号 , 2014年10月

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基本情報

BRAIN and NERVE
66巻10号
(2014年10月発行)

電子版ISSN：1344-8129 印刷版ISSN：1881-6096 医学書院

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