Pharma Medica 41巻3号 (2024年9月発行)

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特集　siRNAが切り開く循環器の疾患修飾治療

特集にあたって辻田　賢一 41巻3号 , 2024年9月 , pp.5-5

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循環器領域の薬物治療において、siRNA製剤という新しい風が臨床の現場まで吹いてきた。核酸医薬は読んで字のごとく、遺伝子やRNAをターゲットとする新しいアプローチだが、なかでも、siRNA（small interfering RNA）は、特定のmRNA（メッセンジャーRNA）を標的にし、その分解を促進することで（RNA干渉（RNAi））、その遺伝子発現を抑制し、該当するタンパク質の合成を抑制するというメカニズムを有する。In silicoアプローチを駆使した薬剤開発でも話題を呼んだ。一方、siRNAを用いた治療には、siRNAを細胞内に届けるデリバリー、免疫反応、安定性などの技術的な課題が存在していた。

座談会　siRNAが切り開く循環器の疾患修飾治療辻田　賢一 , 泉家　康宏 , 小関　正博 , 田原　宣広 41巻3号 , 2024年9月 , pp.6-11

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辻田　近年、核酸医薬品の1つであるsiRNA製剤の実用化が進み、従来の創薬技術では標的とすることが難しかった希少な遺伝性疾患や、代謝性疾患、循環器疾患など罹患数の多い疾患への応用も期待されています。既存の医薬品と異なり、RNAを標的として疾患の原因にアプローチするsiRNA医薬品の使用に関する考え方、課題や期待について、エキスパートの先生方と討論を行いたいと思います。討論に先立ち、私からsiRNA製剤の特徴について概要を説明します。siRNAは、2本鎖RNAの片方のRNAが相補的な塩基配列をもつmRNAと特異的に対合、切断するRNA干渉により遺伝子発現を制御する分子メカニズムを有します（図1）¹⁾²⁾。たとえば、われわれが多く診るトランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）であれば、おもに肝細胞で産生され血中に分泌されるトランスサイレチン（TTR）のmRNAを切断し、その発現を抑えるという直接的なアプローチにより高い治療効果が期待できます。

siRNA核酸医薬 A to Z 程　久美子 41巻3号 , 2024年9月 , pp.13-17

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従来の医薬品である低分子医薬品や抗体医薬品は主にタンパク質を標的とする。それに対して、siRNA核酸医薬品はRNAを創薬ターゲットとするといった点で大きく異なり、新しい作用点に働く、新しいタイプの医薬品である。すなわち、RNAの塩基配列情報を利用しており、従来の医薬品ではアプローチが難しかった疾患の原因遺伝子に直接適応可能な第三のモダリティとして期待されている。siRNAは短い2本鎖RNAであり、RNA干渉というメカニズムによって目的の遺伝子機能を抑制する。本稿では、RNA干渉のメカニズムに基づき、ヒトで有用なsiRNAの設計法および塩基配列に依存した副作用の可能性とそれを回避する方法などについて概説し、今後の新たな展開について述べる。「KEY WORDS」核酸医薬，siRNA，RNA干渉，オフターゲット効果，個別化医療

RNAi治療薬の開発～最適な分子修飾デザインとDDS～丸山サラディーニ　恵子 41巻3号 , 2024年9月 , pp.19-24

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RNAi治療薬は、RNA干渉（RNA interference：RNAi）の原理を利用して、細胞内で特異的かつ効率的に標的遺伝子を発現抑制し有効性を示す。通常、代謝安定性が低いsmall interfering RNA（siRNA）を標的細胞に届けるには、分子修飾であるenhanced stabilization chemistry（ESC）とドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発が必要である。RNAiの発見から20年近くをかけ、最適なESCとDDSが開発され、siRNAの肝細胞への効率的な送達が可能となった。さらに、肝細胞以外を標的とするRNAi治療薬の開発も進行中である。本稿では、RNAi治療薬とDDSの開発に焦点をあて概説する。「KEY WORDS」RNAi，siRNA，ESC，LNP，GalNAc

心アミロイドーシス治療におけるsiRNAへの期待九山　直人 , 高潮　征爾 , 松澤　泰志 , 泉家　康宏 , 辻田　賢一 41巻3号 , 2024年9月 , pp.25-28

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心アミロイドーシスはアミロイド蛋白の心筋間質への蓄積をその責任病態とする二次性心筋症の代表的疾患であり、その病態は進行性かつ致死的であることから適切な疾患修飾療法が患者予後の改善には必須である。特にトランスサイレチン（transthyretin：TTR）型心アミロイドーシスは高齢化を背景に患者数が急増しており、現状使用可能なTTR四量体安定化薬に次ぐ新たな疾患修飾療法の台頭が切望されている疾患領域である。低分子干渉RNA(small interferingRNA：siRNA)によるTTR silencingは病因分子の特異的制御を可能にすることで病態進行抑制や病態改善に寄与し得る新規治療薬であるが、その適応は現時点では神経病変に限定され、心病変における臨床現場での使用までには至っていない。本稿では、日進月歩である心アミロイドーシス治療におけるsiRNA製剤の知見について最近の臨床データも交えて紹介することで、心アミロイドーシス診療におけるsiRNA製剤への期待について述べたい。「KEY WORDS」トランスサイレチン型心アミロイドーシス，siRNA，パチシラン，ブトリシラン

脂質異常症治療におけるインクリシラン山下　静也 41巻3号 , 2024年9月 , pp.29-37

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高LDLコレステロール（LDL-C）血症は冠動脈疾患の発症を増加させ、特に遺伝性の家族性高コレステロール血症（FH）では著明な高LDL-C血症と早発性冠動脈疾患（CAD）を発症するために、早期発見・治療が重要となる。動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版では冠動脈疾患・アテローム血栓性脳梗塞の一次予防・二次予防のための脂質管理目標値が設定された。高LDL-C血症にはスタチン、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬等が使用されるが、LDL-C管理目標値の達成率は不十分である。インクリシラン（INC）は肝臓のproprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）産生を減らしてLDL受容体分解を防ぎ、肝臓へのLDL取り込み亢進によってLDL-Cを低下させるfirst in classのsiRNA製剤である。海外試験では初回皮下投与、3カ月後、以降は6カ月ごとの投与でINCは持続的なLDL-C低下効果を示し、わが国では心血管イベントリスクが高いLDL-C高値の患者を対象に、INCを1年間投与し、有効性、安全性、忍容性を評価した（ORION-15試験）。312人の成人患者をINC 300mg、200mg、100mgまたはプラセボ群に分け、Day1、90、270に皮下投与した。主要評価項目はDay180のLDL-Cの治療前値からの変化率とした。INCはプラセボに比し用量依存性にLDL-Cを低下させ、300mg投与後Day180でLDL-Cは65.3%低下した。INCは半年に1回の投与で持続的にLDL-Cを低下させ、安全性も問題なく、現在心血管イベント抑制効果の検証試験が実施中である。「KEY WORDS」高LDLコレステロール血症，siRNA治療薬，インクリシラン，家族性高コレステロール血症，動脈硬化性疾患，siRNA，粥状動脈硬化

連載　ゲノム医療の現状

がんゲノム医療におけるRNA解析の意義渡邊　広祐 , 鹿毛　秀宣 , 織田　克利 41巻3号 , 2024年9月 , pp.38-41

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2019年に包括的がんゲノムプロファイリング（comprehensive genomic profiling：CGP）検査が保険適用となり、日本のがんゲノム医療が始まった。2021年には血漿検体を用いたCGP検査が、2023年にはRNAパネルを搭載したGenMineTOPが承認された。GenMineTOPは455遺伝子の融合遺伝子、5遺伝子のエクソンスキッピングが検出可能であり、融合遺伝子やエクソンスキッピングの高感度での検出が保険診療として可能である。また、研究段階ではあるが、遺伝性腫瘍の遺伝学的検査においてもRNAを解析することで、病的バリアントの検出感度が高まり、バリアントの臨床的意義の判定にも有益なことが近年報告されている。本稿ではがんゲノム医療におけるRNA解析の有用性について解説する。

連載　R&D ～第一人者に聞く～

「トラメチニブ」開発秘話酒井　敏行 41巻3号 , 2024年9月 , pp.42-45

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私の出身は、醤油発祥の地とされる和歌山県有田郡湯浅町です。姉・私・弟の3人きょうだいで、2つ下の和彦はスポーツマンでバイオリンが上手、成績も優秀でした。しかし中学3年生の6月、骨肉腫と診断され、左下肢切断を受けましたが脳と肺に転移して亡くなってしまいました。亡くなる直前、「何も悪いことをしてないのに、なぜ死ななければならないのか」と言う弟に、私たち家族は答えようがありませんでした。そのようなこともあって、将来は抗がん剤の開発などをやってみたいと思ったのですが、そもそも私は受け身の勉強が大嫌い。2年の浪人生活を経てようやく京都府立医科大学に合格できたのでした。

連載　CUTTING-EDGE MEDICAL INTRODUCTION

遠隔ICU（Tele-ICU）の現在と未来元山　文菜 , 川名　由貴 , 高木　俊介 41巻3号 , 2024年9月 , pp.46-47

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遠隔集中治療（intensive care unit：ICU）は遠隔医療の一つであり、集中治療に習熟した医療従事者が協力して重症患者に対して行う、ビデオ音声通話やコンピューターシステムなどを用いた集中治療における診療支援システムである。遠隔ICUは現場医療に代わるものではなく、医療資源の活用とプロセスの標準化を通じて現場医療を強化するよう設計されている^1）。日本のICUが直面している深刻な課題の一つが、集中治療専門医の不足である。現在、日本全国のICUベッド数は約7,200床であるが、集中治療専門医は約2,300名しかおらず人材不足が常態化している^2）。同様の課題を有する米国のICUでは、2020年に集中治療専門医の22％の供給不足が発生しており、2035年には35％の供給不足が予想されている^3）。これに対し、米国では現在約18％のICUが遠隔ICUを取り入れている^4）。

連載　学会レポ―ト

第46回日本造血・免疫細胞療法学会総会のご報告谷口　修一 41巻3号 , 2024年9月 , pp.48-49

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2024年3月21日～23日、第46回日本造血・免疫細胞療法学会総会を東京国際フォーラムにて学会本来の完全対面で開催いたしました。私と虎の門病院にとっては、担当した第42回学会が新型コロナウイルス感染症で直前に開催中止となり、今回はそのリベンジとなりました。今回は、私の異動の関係で、虎の門病院と浜の町病院での共同での学会企画ということで主にはメールとオンライン会議で議論を進めてきました。学会のタイトルは前回に引き続き、「生きたいに応える責任」として、「今、再び問う」と追加しました。

第88回日本循環器学会学術集会を振り返って平田　健一 41巻3号 , 2024年9月 , pp.50-51

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第88回日本循環器学会学術集会（JCS2024）は、2023年3月8日（金）～10日（日）にかけて、神戸国際会議場、神戸ポートピアホテル、神戸国際展示場において現地開催いたしました。今回、17,000人を超える数多くの方に参加いただき、現地は多くの参加者で賑わいました。ポスター会場や双方向性で討論するセッションなど参加者が熱く議論する光景が数多くみられ、学術集会の熱気が戻ってきたと実感しました。年次学術集会は、日本循環器学会の柱となる事業の一つであり、多くの会員が一堂に会し、循環器学にかかわる英知を集め、交流を深めるうえで大きな意義があります。新型コロナウイルス感染症の影響で、2019年以来会員の相互交流や若手の発表機会に大きな支障をきたしていましたが、今回の学術集会は、単にコロナ禍前に戻るのではなく、学術集会の原点に立ち返って未来の循環器学へとつなげる契機となることを目指して、「未来につなげる循環器学 -循環器病克服への挑戦-」をテーマとして次世代を担う若い皆さんの刺激になるプログラムを企画し、一般演題やポスターなど対面での発表と活発な議論をしていただけるように心がけました。

第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）を終えて能澤　一樹 41巻3号 , 2024年9月 , pp.52-53

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第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）は、2024年2月22日から24日まで名古屋国際会議場で開催された。大会長は愛知県がんセンター副院長兼乳腺科部長の岩田広治先生で、「Break the Borders and Beyond ～for our patients～」をテーマに、現地およびオンラインのハイブリッド型で行われた（図1）。参加者は国内外から6,000名を超え、そのうち約4,700名が現地参加、34カ国から約550名が海外からの参加となり、国際色豊かな学会となった。

第13回学術大会日本臨床腫瘍薬学会学術大会2024 下村　一景 41巻3号 , 2024年9月 , pp.54-55

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第13回学術大会日本臨床腫瘍薬学会学術大会2024は、2024年3月2日と3日の2日間にかけて、神戸国際展示場で開催されました。今回の日本臨床腫瘍薬学会学術大会では約3,900名もの薬剤師ら医療関係者が参加しました。日本臨床腫瘍薬学会は病院、薬局、大学、製薬企業などに属する薬剤師やがん関連領域に関わるすべての人々が連携・協力し合い、がん医療の発展や公衆衛生の向上に寄与することを目的とした学会です。特にがんを専門とする薬剤師を中心に構成され、約6,000名の会員数を有しております（2023年1月集計）。本学会は病院と院外薬局の連携の強化・推進を積極的に推奨しており外来がん治療を安全に施行するための知識・技能を習得した外来がん治療認定・専門薬剤師の養育、認定も行っています。

第32回国際喘息学会日本・北アジア部会山口　正雄 41巻3号 , 2024年9月 , pp.56-57

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第32回国際喘息学会日本・北アジア部会は、2023年12月1日（金）・2日（土）の2日間、東京都内の秋葉原コンベンションホールで開催された（写真1）。本学会は気管支喘息に焦点を当てた国際学術集会であり、世界的な規模で活動する国際喘息学会（Interasma）の支部（日本・北アジア部会）という位置付けで毎年わが国で開催されている。なお国際喘息学会本部の指揮下で学術活動内容が規定されているわけではなく、独自性の強い活動が今まで行われ、独自の歴史と伝統を形作ってきた。一方、本部（ギリシャ）においては2年ごとに国際集会を世界各地で行っており、2018年には第24回WCA（World Congress of Asthma）が大田健会長（公益財団法人結核予防会複十字病院院長、国立病院機構東京病院名誉院長）のもとで東京都新宿区の京王プラザホテルで開催されている。

連載　医学・薬学人物往来

第3回EHR（電子健康記録）の現状と今後の展望前田　嘉信 , 吉原　博幸 41巻3号 , 2024年9月 , pp.58-62

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前田　今回は吉原博幸先生にお越しいただき、「電子健康記録（electronic health record：EHR）「千年カルテ」」についてお話を伺いたいと思います。まずはEHRの概要をご紹介いただけますでしょうか。吉原　EHRの取り組みを始めたきっかけは、医学生時代のことですが、電子カルテに集まるデータを使って人工知能（AI）を作れば、医療安全の向上、ひいては、医師が行っている診断・治療方針作成過程の自動化が実現できるかもしれないと考えたからでした。1995年に、データを集めるには医療情報の論理的共通基盤が必要になると考え、MML（Medical Markup Language）というXML（Extensible Markup Language）で書かれた定義を4年程で作り上げました。それに沿った形で、医療機関のデータを共通形式（MML）に変換して集め始めました。

連載　Medical Scope

MS/NMOSD診療におけるリアルワールドデータ（RWD）/エビデンス（RWE）の利活用河内　泉 41巻3号 , 2024年9月 , pp.64-68

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近年、免疫性神経疾患の代表的疾患である多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）と視神経脊髄炎スペクトラム（neuromyelitis optica spectrum disorders：NMOSD）は、免疫病態機序の解明など研究の新展開を迎えている。NMOSDの診断バイオマーカーであるアクアポリン4抗体の発見ののち、MSとNMOSDにおける臨床試験を含めた疾患修飾薬（disease modifying treatments：DMTs）の開発が加速している。DMTsの承認申請ならびに市販後には、リアルワールドデータ（real-world data：RWD）を利用したエビデンスづくり（リアルワールドエビデンス（real-world evidence：RWE））が国際的に展開され、患者に還元されている。本稿では、MSとNMOSD領域におけるRWD/RWEの最前線を紹介し、未来の神経免疫学からみたRWD/RWE研究の姿を考えたい。

高齢者糖尿病における周術期および感染症のリスク管理佐々木　順子 , 鈴木　亮 41巻3号 , 2024年9月 , pp.70-73

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高齢者糖尿病は周術期合併症の危険因子であり、高齢者糖尿病の周術期血糖管理は周術期合併症と関連があるが、どこまで血糖値を下げるべきかについてのエビデンスは不十分な状況である。高齢者糖尿病の易感染性については広く知られており、ワクチン接種の有効性についてのエビデンスも構築されつつある。今後さらなる高齢者糖尿病に焦点を当てた検討が望まれる。

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目次 41巻3号 , 2024年9月 , pp.2-3

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奥付 41巻3号 , 2024年9月 , pp.76-76

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基本情報

Pharma Medica
41巻3号
(2024年9月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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