Pharma Medica 38巻12号 (2020年12月発行)

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特集　腸内細菌と全身疾患

特集にあたって　消化管からみた全身疾患～腸内細菌を橋渡しとして～小川　佳宏 38巻12号 , 2020年12月 , pp.7-8

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近年，消化・吸収を担う消化管を起点とする多臓器連関が生体の恒常性維持において重要な役割を果たすことが注目されている。消化管は，外界と交通し，内なる外として，pH変化，浸透圧変化，種々の消化酵素などの攻撃因子に常に曝露されるとともに，「非自己」である栄養素をエネルギー源として消化・吸収する。一方，小腸と大腸を中心に分布する腸内細菌は，食物繊維などの難消化性多糖の分解，胆汁酸の変換・抱合による脂肪吸収の促進，ビタミン・アミノ酸などの産生を担い，消化・吸収機能を補助して宿主と共生している。以上のような他臓器にはない特殊な環境として，消化管では外界の種々の刺激に反応して，迷走神経を中心とする神経系，全身臓器あるいは消化管局所において産生される種々の液性因子(ホルモン)による内分泌系や消化管粘膜上皮，あるいはバイエル板において活性化される免疫系が絶え間なく刺激されている。消化管における「神経系-内分泌系-免疫系」の３つの生体システムのバランスが生体の恒常性維持に重要な役割を果たす。近年，腸内細菌研究の飛躍的な進展により，消化管機能維持における唯一無二のものとして腸内細菌の観点から宿主の多臓器間ネットワークの仕組みが解明されつつある。

Ⅰ　腸内細菌と消化器疾患　腸内細菌とNASH/肝臓がん添田　光太郎 38巻12号 , 2020年12月 , pp.9-12

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世界的なメタボリックシンドローム人口の増加に伴い，非アルコール性脂肪性肝疾患(non-alcoholic fatty liver disease：NAFLD)およびその進行病態である非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis：NASH)の罹患者が増加している。これらは自覚症状には乏しいものの，NASHの一部は肝硬変や肝細胞がんに発展するため，早期に診断することが望ましい。また，肝硬変や肝細胞がんの発生母地として，抗ウイルス薬の進歩に伴って従来から大部分を占めるウイルス性肝炎の割合が減少し，nonB，nonC肝炎の割合が増加している。nonB，nonC肝炎の多くはNASHと考えられ，NAFLD/NASHの診断と病態解明の重要性が高まっている。NAFLD/NASHの診断は生検による病理診断がゴールドスタンダードであるが，侵襲性やサンプリングエラー，コストが課題であり，非侵襲的な超音波検査，CT，MRIによる脂肪化の判断や，MRエラストグラフィー，トランジェントエラストグラフィーによる線維化の評価も行われている。しかし，わが国で９～30％程度にも上るというNAFLDの有病率を考慮すると，このような非侵襲的画像検査でも全例に施行することは困難で，Fib4-index，NAFIC score，NAFLD fibrosis scoreといった血液検査などを主体とする効率的なスコアリングシステムも重要である。本稿で取り上げる腸内細菌叢もNASHの進行に伴って異常が観察されることが明らかになっており，効率的なハイリスク症例の囲い込みに有用であると考えられるようになってきた。また，従来からNAFLD/NASHの病態としては「two-hit theory」がよく知られており¹⁾，過栄養や運動不足，インスリン抵抗性による肝臓の脂肪蓄積がfirst hitとして働いてNAFLDを発症し，さらに酸化ストレス，小胞体ストレス，脂肪毒性，エンドトキシン，インスリン抵抗性などの炎症や線維化に関連する因子がsecond hitとして加わってNASHへと進行すると考えられていた。その後，実際にはこれらのステップは不可分であり，多因子が同時並行で関与するという「multiple-parallel hits hypothesis」²⁾が支持されるようになってきたが，いずれにしてもエンドトキシンや慢性炎症，インスリン抵抗性に関して腸内細菌叢の異常が注目されている。つまり，NAFLD/NASHにおける腸内細菌叢の異常は，疾患の存在を示唆するのみにとどまらず，病態の一部を担うことも明らかになり，治療法への応用が期待されている。「KEY WORDS」NASH，肝臓がん，Dysbiosis，SIBO，Leaky gut

Ⅰ　腸内細菌と消化器疾患　腸内細菌と肝胆道系疾患寺谷　俊昭 38巻12号 , 2020年12月 , pp.13-15

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ヒト消化管には約1,000種の腸内細菌が100兆個以上存在し，腸内細菌のもつ総遺伝子数は，ヒト遺伝子数の約150倍と見積もられる。腸内細菌は，宿主が摂取した栄養分を利用しながら生息し，他種細菌と宿主と相互に影響を及ぼしながら腸内にエコロジーを形成する。腸内細菌は，感染，短鎖脂肪酸やビタミンの産生，胆汁酸代謝を介して宿主の生理機能や病態形成に寄与する。近年，各種エフェクターT細胞の分化誘導に関わる特定の腸内細菌がヒト消化管で続々と見つかっており，腸内細菌と宿主免疫の関係は看過できない¹⁾。宿主は腸内細菌より正負両側の影響を受けつつ健康を維持しているが，何らかの要因で腸内細菌叢が乱れた場合，宿主の健康状態は危険に曝される。たとえば，アレルギー疾患や自己免疫疾患が先進諸国で漸増しているが，その背景に幼少期の抗生物質乱用や不健全な食生活(高脂質・低食物繊維)による腸内細菌叢の乱れ(dysbiosis)が挙げられる。他にも，肥満，糖尿病，大腸がん，動脈硬化症などの病態は腸内細菌より何らかの影響を受けると考えられており，実際に，これら疾患患者と健常者とでは腸内細菌叢が大きく異なる。肝臓は，門脈を介して消化管と直接つながっており，消化管由来の異物(栄養素，腸内細菌関連物質，サイトカインなど)に絶えず曝露される。生体内に有害因子を流入させないために，肝臓は免疫応答と免疫寛容のバランスを維持しながらファイアウォールとして機能する。肝臓内免疫のバランス破綻は自己免疫疾患を惹起することから，腸内細菌の質および量的変化が肝胆道系疾患の病態に寄与することは想像に難くない。実際に，アルコール性肝炎，非アルコール性脂肪性肝疾患，肝硬変，肝細胞がんなどの肝病態に関わる腸内細菌が矢継ぎ早に報告されている。原発性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis：PSC)および原発性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis：PBC)は胆汁うっ滞性肝疾患であり，免疫難病に分類される。PSC，PBCいずれもその病因は不明であり，病態機序の解明が必要とされる。近年，これらの患者の腸内細菌叢解析が進められており，胆汁うっ滞性肝疾患における腸内細菌の役割が明確になりつつある。本稿では，近年，PSCおよびPBC患者サンプルで行われた腸内細菌叢解析と病態形成機序における腸内細菌の役割について概説する。「KEY WORDS」原発性硬化性胆管炎，原発性胆汁性胆管炎，ヒトフローラ化マウス，Klebsiella pneumoniae

Ⅰ　腸内細菌と消化器疾患　腸内細菌と炎症性腸疾患柴田　納央子 38巻12号 , 2020年12月 , pp.17-22

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腸管は人体最大の免疫臓器であると同時に，食物の消化・吸収の場であり，無数の常在細菌，病原性細菌や食餌性抗原に常に曝されている。そこで生体は腸管に特有な粘膜免疫系を発達させることで，病原性細菌に対する生体防御と，常在細菌や食餌性抗原に対する寛容を同時に成立させ，腸管における恒常性を維持している¹⁾。一方で，腸管の恒常性が破綻すると，常在細菌や食餌性抗原に対する過剰な免疫応答が誘導され，炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease：IBD)や食物アレルギーの発症・増悪化の要因となることや，病原体に対して易感染になることが知られている^2)-4)。さらに，腸管の恒常性破綻が，自己免疫疾患⁵⁾や代謝疾患⁶⁾などの全身性疾患の発症・増悪化に影響することが知られている。このように全身の生理的機能をも左右する腸管は，“Super Organ”と呼ばれている。近年，次世代シーケンサーや情報解析技術の活用により，細菌叢メタゲノム解析が飛躍的に進展してきた。その結果，難培養性の細菌が大部分を占める腸内細菌の全体像を含めた，詳細かつ包括的な解析が可能となり，粘膜免疫系の発達・制御には，サイトカインなどの生体内分子だけでなく，常在細菌由来の刺激が必要であることがわかってきた¹⁾。このような背景のもと，健常人の腸内細菌だけでなく，IBDをはじめとしたさまざまな疾患患者の腸内細菌についても解析が進められ，IBD患者の腸内細菌には，菌種構成の異常(dysbiosis)が認められることが明らかになった⁷⁾。また，IBDのモデルマウスは，無菌環境下では腸炎を発症しにくくなることも報告されている⁸⁾。さらに，一塩基多型をマーカーとしたゲノムワイド関連解析(genome-wide association study：GWAS)により同定されたIBD関連遺伝子には，獲得免疫系，自然免疫系，オートファジー，粘膜バリア機構に大別される遺伝子群が多く含まれており^9)-12)，宿主と腸内細菌の相互作用がIBDの病態形成に関わっていることが示唆されている。以上の知見を根拠として，IBDは遺伝的素因に腸内細菌のdysbiosisを含む環境因子が加わることで発症する，多因子疾患であると考えられている。そこで本稿では，IBDの発症・病態における腸内細菌の影響について，最近の知見を概説する。「KEY WORDS」Crohn's disease，Ulcerative colitis，Intestinal microbiota，Mucosal immunology

Ⅰ　腸内細菌と消化器疾患　腸内細菌と自己免疫疾患大野　博司 38巻12号 , 2020年12月 , pp.23-29

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今世紀の次世代シーケンサーの普及により可能となったメタゲノム解析により，自己免疫疾患も含めてさまざまな疾患において腸内細菌叢の異常，いわゆるディスバイオーシス(dysbiosis)が認められることが明らかにされている。本稿では，このような自己免疫疾患と腸内細菌叢との関連について，１型糖尿病(type 1 diabetes mellitus：T1D)と多発性硬化症(multiple sclerosis：MS)に関する筆者らの最近の知見も含めて解説する。「KEY WORDS」１型糖尿病，多発性硬化症，関節リウマチ，Heligomosomoides polygyrus，実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）

Ⅰ　腸内細菌と消化器疾患　腸内細菌と腸管運動白　暁鵬 38巻12号 , 2020年12月 , pp.31-35

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緻密に制御された腸管運動は，消化・吸収・排泄を担っており，ヒトの生命維持に不可欠である。近年，無数に存在する腸内細菌が，糖質，脂質そしてビタミンなどの栄養素の吸収のみならず，短鎖脂肪酸および胆汁酸などの代謝物を介して全身の恒常性維持に重要な役割を果たすことが明らかとなった。腸管運動が腸内細菌の数量，局在および多様性に影響を及ぼすことは疑う余地はないが¹⁾，大変興味深いことに，その反対に腸内細菌が宿主の腸管運動を制御することが最近の研究で解明されつつある。腸内細菌叢の変化が，腸管運動機能異常を病態とする慢性便秘症，過敏性腸症候群，さらには慢性特発性偽性腸閉塞症の原因となる可能性を示すものであり，これらの疾患の根本的治療法を開発するうえで，腸内細菌と腸管運動の関連性が重要視されている。本稿では，腸内細菌が腸管神経および腸管平滑筋に及ぼす作用の観点から，腸内細菌が腸管運動を調節するメカニズムについて概説する。「KEY WORDS」腸内細菌，腸管運動，腸管神経，腸管平滑筋

Ⅱ　腸内細菌と代謝疾患　腸内細菌とDOHaD学説宮本　潤基 38巻12号 , 2020年12月 , pp.37-40

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近年の腸内細菌研究の発展により，成体における腸内細菌の変化やそれに伴う腸内細菌代謝物の変化が，代謝性疾患，免疫系疾患，神経系疾患や末梢組織におけるさまざまな病態と密接に関与することが科学的根拠に基づいて明らかにされている。成人期における健康の維持や疾患の発症は，成長過程におけるさまざまな環境因子への曝露だけでなく，胎児期や乳児期の母体の栄養状態が大きく影響を及ぼす，DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease)学説が提唱されて以降，乳幼児期の子供の健康状態や，妊娠期間，授乳期間における母体の栄養状態が成人期における疾患発症リスクと関係があることが示唆されはじめている。本稿では，母体の腸内細菌の変化が，出生後の子供の将来的な疾患発症に及ぼす影響に関する最新の知見を，われわれの研究成果とともに概説する。「KEY WORDS」腸内細菌，母胎連関，エネルギー代謝，DOHaD学説

Ⅱ　腸内細菌と代謝疾患　腸内細菌と肥満症杉山　和俊 38巻12号 , 2020年12月 , pp.41-45

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ヒトの腸内細菌が有する遺伝子数はヒト細胞の100倍にも及び，また腸内細菌が腸管内で産生する代謝産物が宿主の臓器にさまざまな影響を与えることが近年明らかになり，腸内細菌が共生する腸管腔内は独立した内分泌・代謝器官と理解されるようになってきた。肥満症患者の腸内細菌叢に関しても多くの集団で検討がなされ，肥満症患者に特定の菌種は発見されていないが，細菌叢全体の菌の豊富さ(多様性，diversity)，遺伝子の数(gene richness)が少ないことなどが明らかになっている¹⁾。この変化が肥満症の病態を修飾しており，また肥満症の治療にも関与していると考えられるようになっている。「KEY WORDS」Metabolic endotoxemia，腸管バリア機能障害，短鎖脂肪酸，分枝鎖アミノ酸，胆汁酸

Ⅱ　腸内細菌と代謝疾患　腸内細菌と糖尿病藤坂　志帆 38巻12号 , 2020年12月 , pp.47-50

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2000年代以降，次世代シークエンサーの開発とメタゲノム解析の進歩により，腸内細菌叢がさまざまな全身疾患に関連することが明らかとなった。腸内細菌叢は栄養素の流れる腸管と栄養素を吸収する流れの途中に存在し，その数は100兆を超え，腸内環境に適応して活発に代謝を行っている。近年では，肥満や２型糖尿病では腸内細菌叢の組成が大きく異なり，多様性が低下することなどが知られている。さらに，腸内細菌種やの細菌の構成成分，代謝産物などが，直接的あるいは間接的に宿主のエネルギー代謝，糖代謝に影響を与えることがわかってきた。本稿では，腸内細菌と糖尿病の関連について，これまでの報告を中心に紹介したい。「KEY WORDS」糖尿病，腸内細菌，薬剤，腸管バリア機能

Ⅱ　腸内細菌と代謝疾患　腸内細菌と膵性糖尿病坊内　良太郎 38巻12号 , 2020年12月 , pp.51-55

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膵性糖尿病は，糖尿病の成因分類において，その他の特定の機序，疾患によるものに含まれ¹⁾，慢性膵炎のような膵外分泌疾患による糖尿病と膵病変に対する膵切除後に発症する糖尿病に大別される。膵臓を全摘出すると当然，全例にインスリン依存状態の糖尿病を発症するが，一方で膵部分切除術後の症例においては，術式や患者の術前の耐糖能などにより，術後に糖尿病を発症するかどうかはさまざまである。本稿では，われわれが行ってきた膵部分切除後の糖尿病発症機序に関する研究の成績を中心に，膵切除後糖尿病の病態に腸内細菌がどのように関与するかについて概説する。「KEY WORDS」膵切除，糖尿病，腸内細菌，インクレチン，短鎖脂肪酸

Ⅱ　腸内細菌と代謝疾患　腸内細菌と心血管疾患吉田　尚史 38巻12号 , 2020年12月 , pp.57-60

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腸内細菌と肥満・糖尿病などの代謝性疾患や炎症性腸疾患との関連が報告され，腸内細菌への介入により疾患を予防・治療する研究が進められている。心血管疾患も例外ではなく，腸内細菌と動脈硬化性疾患や心不全，そして不整脈との関連も明らかとなってきた。特にわが国では心血管疾患の死因は第２位を占めることから，同疾患に対する新たな予防・治療戦略の確立が求められている。われわれは，高血圧，糖尿病，脂質異常症，肥満，喫煙などの心血管疾患の危険因子に対する適切な介入後も，心血管疾患リスクは残存していることから，それら残余リスクの１つとして腸内細菌叢の異常があるのではないかと考えている。近年の研究により，腸内細菌が生体恒常性維持のマスター臓器として働いていることは疑う余地がなく，心血管疾患における腸内細菌の役割の解明は，われわれの使命である。本稿では，腸内細菌と心血管疾患についてわれわれの研究成果も交えながら概説し，腸内細菌に対する介入が増加する心血管疾患への切り札となるのか，考察していきたい。「KEY WORDS」腸内細菌叢，TMAO，LPS，Bacteroides

連載　Medical Scope

IBDのバイオマーカー最前線久松　理一 38巻12号 , 2020年12月 , pp.61-64

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炎症性腸疾患の診療は生物学的製剤の導入とともに大きく変化し，長期予後の改善に治療目標が置かれるようになってきている。そのために目標を設定したきめ細やかな治療（Treat to Targetストラテジー）が提唱されているが，その実践には客観的で患者負担の少ないバイオマーカーが必須である。近年，ようやく日常臨床で使用できるバイオマーカーとして便中カルプロテクチンや血清ロイシンリッチα2グリコプロテインが開発された。さらに，チオプリン製剤による重篤な急性白血球減少と全脱毛を予測するNUDT15遺伝子多型が保険収載された。炎症性腸疾患の診療はバイオマーカーにおいても新時代を迎えたといえる。

疼痛治療と医療経済五十嵐　中 38巻12号 , 2020年12月 , pp.65-68

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ここ数年間，オプジーボ®やキムリア®，さらにはゾルゲンスマ®など“とてもよく効き，なおかつとても高額”な治療薬が相次いで世に出たことで，「医療とオカネ」「クスリとオカネ」を取り巻く議論のムードは180度変わった。財政影響の大小にかかわらず，キムリア®やゾルゲンスマ®のような超希少疾病用の薬でも，単価が高ければ「値段に見合った価値なのか？」という説明責任として，オカネの話を求められる時代になった。オカネの話は一部の高額薬剤だけの問題ではない。今回の話題となる疼痛領域は，単価こそ安いが，ボリューム＝人数が多い分，財政影響は無視できなくなる。致死的な疾患でない分，他領域と比較した重要性をアピールしていくためには，オカネの話も不可欠である。そして，さらに大事なポイントは，オカネ＝費用対効果の話は「オカネ」を相手にしつつ，もう1つ大事な要素，すなわち「効き目」を同時に評価するという点である。本稿では，費用対効果評価＝オカネと効き目のバランスをみる研究について，基本的な方法論と疼痛領域での活用事例を紹介したい。

投稿

血友病A治療におけるrVIII-SingleChain製剤の特性 38巻12号 , 2020年12月 , pp.69-74

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その他

第20回日本肝がん分子標的治療研究会優秀演題論文集 38巻12号 , 2020年12月 , pp.77-107

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目次 38巻12号 , 2020年12月 , pp.2-3

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奥付 38巻12号 , 2020年12月 , pp.116-116

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基本情報

Pharma Medica
38巻12号
(2020年12月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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