γ-セクレターゼ

　γ-セクレターゼは，アルツハイマー病の原因物質アミロイドβタンパク質（amyloid-β protein；Aβ）を産生するプロテアーゼである。プレセニリン（presenilin；PS）を酵素サブユニットとし，ニカストリン，Aph-1，Pen-2を構成因子とする膜タンパク質複合体がその分子実体である（図）。脂質二重膜内に存在する膜貫通領域を基質とし，まず細胞膜-細胞質境界部分においてエンドペプチダーゼ様活性によって切断した後，残された膜貫通領域をカルボキシ末端側から3ないし4アミノ酸ごとにカルボキシペプチダーゼ様活性によって切断し，最終的に基質のアミノ末端側が細胞外へと放出される^1）。

　PSをコードするPSEN遺伝子上に家族性アルツハイマー病患者に連鎖する遺伝子変異が多数見いだされており，カルボキシペプチダーゼ様活性の低下により，カルボキシ末端長が長く凝集性の高いAβ42の産生比率を上昇させる。また，γ-セクレターゼ活性を完全に喪失した場合には，発生・分化にかかわるNotchシグナルの抑制が認められる。これは転写因子として機能するNotchの細胞質内領域の産生にエンドペプチダーゼ様活性が必要とされるためである。更にNotch以外にも多くの基質が知られている。そのためアルツハイマー病治療薬開発においては，カルボキシペプチダーゼ様活性を亢進させることで凝集性の低いAβ産生へとシフトさせることが求められている。