γセクレターゼ活性を調節する因子について

γ-secretase modulator

はじめに

　アルツハイマー病（AD）の分子レベルでの解析が，ここ10年の間に大きく進展した。ADの病理的特徴である老人斑の主成分が，アミロイドβ蛋白（amyloid β-protein：Aβ）と同定されて以来，遺伝子変異で起こる主な家族性アルツハイマー病の原因遺伝子が同定され，それら遺伝子産物は，すべてAβ産生に関与していることが明らかとなった（総説：Selkoe，1999）。また一方で，Aβが神経細胞に対して毒性があるという実験結果も蓄積し，これらのことからAβがAD病因の中核を成す物質であろうという考えが主流をなしてきた（総説：Selkoe，1999）。もちろん，ADの根本的発症要因については，まだ解析の余地を残すが，AβがADの病因の主役をなしているという考えに伴い，Aβの産生と分解に関与する分子の同定が精力的に進められてきている。

　A Amyloid β-protein (A, β), which is the major component of senile plaques in the brain of patients with Alzheimer's disease (AD), is generated from APP through its sequential proteolytic cleavage catalyzed by β-and γ-secretase. Although β-secretase was identified as a membrane-tethered aspartyl protease, the molecule responsible for γ-secretase activity remains to be clarified.

　Accumulating evidence showed that presenilin (PS) is necessary for γ-secretase cleavage ( γ-cleavage).