γセクレターゼ

γSecretase

アルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）の病理学的特徴である老人斑の主要成分であるアミロイドβペプチド（Aβ）の産生・凝集・蓄積過程は，ADの発症に深く関与している。このためAβをその前駆体蛋白質APPから切り出すβ，γセクレターゼは，ADの創薬標的として，また膜内蛋白質切断に関わるユニークなプロテアーゼとして，その性状に興味が持たれている。γセクレターゼはpresenilinを活性中心サブユニットとする膜蛋白質複合体であることが判明し，その他の構成因子としていずれも膜蛋白であるnicastrin，Aph-1，Pen-2が同定されている。遷移状態模倣型阻害剤をはじめとする様々なγセクレターゼ阻害剤が見出され，強いAβ産生抑制作用を示す一方，γセクレターゼの正常基質であるNotchの活性化阻害による副作用も示唆されている。Aβ産生に特異的なγセクレターゼ阻害剤の開発が，ADの根本的治療・予防法として待望されている。

Deposition of amyloid β peptides（Aβ） as senile plaques（SP） and cerebrovascular amyloid characterizes the neuropathology of Alzheimer's disease（AD）. Mutations in presenilin（i. e., PS1 and PS2） genes linked to familial AD（FAD） increase production and secretion of Aβ42,an initially and predominantly depositing Aβ species in all types of AD. PS are involved in theγ-secretase cleavage of a subset of single-pass membrane proteins includingβ-amyloid precursor protein and Notch.γ-secretase activity requires the formation of a highly stable, high molecular weight（HMW） protein complex comprised of PS and other co-factor membrane proteins. APH-1, a homologue of a recently identified Notch pathway member in Caenorabditis elegans,is required forγ-secretase activity to generate amyloid β peptides（Aβ）. Overexpression of APH-1, together with nicastrin（NCT） dramatically increases the stabilization of PS holoproteins that are incorporated into a HMW protein complex. Inactivation of PEN-2, another cofactor of PS, abrogates accumulation of PS fragments but promotes stabilization of Psn holoprotein. Co-expression of PS, NCT, APH-1 and PEN-2 increases the formation of PS fragments as well asγ-secretase activity to generate Aβ. These data illustrate the differential roles of PS cofactors in PS complex formation, APH-1 as the stabilizing co-factor of PS and PEN-2 as a factor conferringγ-secretase activities and facilitating the formation of PS fragments.