γセクレターゼ活性制御機構の解明とアルツハイマー病治療薬開発

アミロイドβペプチドの産生を行うγセクレターゼは，通常，疎水性環境に存在する膜貫通領域を加水分解する特殊なプロテアーゼである．一方，γセクレターゼがNotchシグナルに必要な分子であることも明らかとなり，アルツハイマー病治療薬開発においては副作用という観点から，基質もしくは切断特異的な活性制御法の確立が求められている．しかし，膜タンパク質複合体であるγセクレターゼの詳細な構造活性相関の理解には至っておらず，いまだγセクレターゼ活性制御法のラショナルデザイン（タンパク質立体構造の情報に基づいた合理的な薬剤設計）には至っていない．本稿においては，γセクレターゼの酵素学的性質と構造との相関について，創薬の観点を含めてまとめてみたい．