二重特異性がん治療抗体の機能的な構造の理解に向けたあゆみ

Progress in the understanding of the functional structure of bispecific cancer therapeutic antibodies

　がん治療を目指した二重特異性抗体のなかで，T細胞とがん細胞間の架橋を目指した分子のみ，医薬品として国外で2件の承認実績があるが，その開発を加速させるためには二重特異性抗体の機能的な構造を理解する必要がある．筆者らは，抗原結合ドメインのみで構成される低分子二重特異性抗体を中心に開発を行ってきた．その過程で，構成するドメインは同一であるものの連結順を入れ替えて配向性を改変することで，がん細胞傷害活性が大きく向上することを見出した．それぞれの標的抗原への親和性は変わらないものの，原子間力顕微鏡を用いた2細胞間架橋度評価の結果，活性が高い配向性を有する分子はより強い架橋度を示した．近年，クライオ電子顕微鏡単粒子解析が構造生物学分野において席巻しつつある．筆者らも電子顕微鏡を用いた解析を進めており，二重特異性抗体の機能的な構造の理解が一層進むことを期待している．