14．メチルマロン酸血症

Methylmalonic acidemia

1　基本病因，発症機序

　メチルマロン酸血症は，必須アミノ酸であるバリン，イソロイシン代謝経路上の酵素メチルマロニルCoAムターゼ（EC 5.4.99.2：MCM）の活性低下によって，メチルマロン酸をはじめとする短鎖カルボン酸が蓄積する代表的な有機酸代謝異常症である。メチルマロン酸の蓄積をきたす原因は，①MCM欠損症（MIM #251000），②ビタミンB₁₂の摂取，小腸での吸収・輸送から，MCMの活性型補酵素であるアデノシルコバラミン（コバマミド）合成までの諸段階における障害がある（図）^{1, 2）}。コバラミン代謝異常はcblA～cblGに分類され，cblA，cblBはアデノシルコバラミン合成だけに障害をきたしMCM欠損症と同様の症状・所見を呈するのに対し，メチオニン合成酵素に必要なメチルコバラミンの合成にも影響するcblC，cblFはホモシステイン増加を伴い臨床像を異にする。cblCの責任分子であるMMACHCによる修飾を受けたコバラミン代謝中間体はcblDの責任分子であるMMADHCによって，細胞内局在（ミトコンドリアまたは細胞質）の振り分けを受けるが，このMMADHCの障害では遺伝子変異の位置によって，ホモシスチン尿症単独型（variant1），メチルマロン酸血症単独型（variant2），混合型に分かれる^3）。本稿では，MCM欠損症，cblA，cblB，およびcblD（variant2）を対象として取り扱う。いずれも常染色体潜性（劣性）遺伝性疾患である。メチルマロン酸血症は新生児マススクリーニングの一次対象疾患であり，新生児マススクリーニングによる国内での頻度は1/11万人，発症後診断例では国内最多の有機酸代謝異常症と報告されている^4）。