Klothoと血管石灰化

Crosstalk between Bone and Multiple Organs/Osteonetwork. Klotho and vascular calcification.

　慢性腎臓病（CKD）は心血管疾患と非常に結びつきが強く，近年では心腎連関として注目されている。Klothoの低下による血管石灰化は，その心腎連関の病態を説明できる分子機序の一つである。主に遠位尿細管に発現しているKlothoは腎機能障害の進行につれて減少するが，推算糸球体濾過量（eGFR）60～90 mL/min/1.73 cm2の正常腎機能の際にすでに発現量の低下が認められていることは非常に興味深い。早期CKDではfibroblast growth factor 23（FGF23）による代償機構のためにリン（Ｐ）排泄は保たれているが，末期CKDではさらなるKlothoの低下のため，その代償機構は破綻し，Ｐの蓄積と様々な転写因子を介して平滑筋細胞の骨芽様細胞への形質転換を促進させる。一方で，平滑筋細胞に発現しているKlothoは，Ｐの取り込みを阻害することで平滑筋細胞の形質転換を抑制している。すなわち，腎性Klothoも血管性Klothoも石灰化抑制因子として血管を保護していると言える。

　The link between chronic kidney disease（CKD）and cardiovascular diseases has recently been attracting attention as cardiorenal connection. Vascular calcification due to down-regulation of klotho is partly involved in the pathogenesis of cardiorenal connection. Klotho protein which is mainly expressed in the distal convoluted tubule, is directly correlated with renal function. Of note, its expression has already been decreased in patients with estimated glomerula filtration rate（eGFR）of 60～90 mL/min/1.73 m2 compared with those with eGFR of more than 90 mL/min/1.73 m2. In early CKD, compensatory mechanisms mediated by fibroblast growth factor 23（FGF23）maintain phosphaturia at a sufficient level；however, in end-staging kidney disease, impaired compensatory mechanisms by further down-regulation of klotho promotes osteochondrocytic differentiation of vascular smooth muscle cells（VSMCs）through phosphate hoarding and increased transcription factors. On the other hands, Klotho protein expressed in VSMCs, suppresses osteochondrocytic differentiation with inhibition of phosphate uptake. Both renal and vascular Klotho protect VSMCs against vascular calcification.