5-fluoro-2’-deoxyuridine（FdUrd）の髄腔内治療への応用に関する研究—髄腔内投与の可能性に関してin vitroでの検討

In vitro Study on Intrathecal Application of 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd) for Meningeal Dissemination of Malignant Tumor

I．はじめに

　5-fluoro-2’-deoxyuridine（FdUrd）は，5-fluo-rouracil（5-FU）の活性化経路の中間体で，大腸，直腸癌あるいは腎癌の肝臓転移例に対して主として動注にて使用される抗癌剤である．本薬剤は5-FUと同様，thymidylate synthaseを不活化し，DNA合成を阻害することにより強力な細胞増殖抑制作用を発揮する^4,8）．その作用はin vitroで5-FUの10-100倍（molar basis）といわれている^{2,11,17,28）}．FdUrdは投与後thymidine kinase（TK）により速やかにFdUMPとなり，メチレンテトラヒドロ葉酸と共にthymidylate synthaseとtightなternary complexを形成することによりthymidylate synthaseを不活化し，DNA合成のみを特異的に障害する^26）．しかし，FdUrdをinvivoで全身的に投与すると，肝臓に主として存在するthymidine phosphorylase（TPase）により急速に5-FUに変換され^1），抗腫瘍効果は5-FUと同程度まで減弱すると共に，RNA障害が出現したり^26），神経毒性を有するF-β-alanineが生成されるため，高度な副作用の可能性が生じ^16,23），その投与は極めて制限されることになる（Fig．1）．しかし，一方，FdUrdは，ある濃度範囲内で神経培養系において増殖細胞のみを抑制し，神経細胞に障害を及ぼさないことが知られている．こうした事実より，われわれは，FdUrdを髄腔内投与で使用することにより，神経毒性のない有効な抗悪性脳腫瘍治療薬となりうるか否かをinvitroで検討したので報告する．なおFdUrdに関する一連の研究（ヒト胎児脳の使用を含めて）は大阪府立成人病センター倫理委員会の許諾を得て行われた．

To evaluate the possible clinical intrathecal use of 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd) for malignant braintumors, its anti-tumor activity and neurotoxicity were compared with that of 5-fluorouracil (5-FU) and5-fluorouridine (FUrd) in vitro. FdUrd showed good tumoricidal activity against cultured mouse 203glioma cells and rat Walker 256 carcinoma cells as well as A172 human glioblastoma cells, Daoy humanmedulloblastoma cells and CADO-LC4 human lung cancer cells. It also showed less toxicity for primarycultures of neurons from C57/BL6 mouse and human embryo compared to 5-FU and FUrd. Thymidine phosphorylase (TPase) and thymidine kinase (TK) , key enzymes for metabolism of 5-FU derivatives, were measured in cerebrospinal fluid (CSF). TPase or TK activity was detected in the CSF of hardly any patients with malignant brain tumors including meningeal carcinomatosis. These data indicated that the CSF is a favorable site for FdUrd chemotherapy, because the rate of conversion of FdUrd injected to 5-FU would be minimal. In conclusion, FdUrd may be potentially useful for intrathecal treatment of meningeal carcinomatosis.