筋萎縮性側索硬化症に対するHGF治療

Hepatocyte Growth Factor Therapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis

はじめに

　筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）は主に中年期以降に発症し，上位および下位運動ニューロンを選択的かつ系統的に障害をきたす神経変性疾患である。片側上肢の筋萎縮に始まり，反対側上肢，両下肢へ徐々に筋萎縮が進行して，その間に言語障害，嚥下困難などの球麻痺症状および呼吸筋麻痺が加わる経過をたどることが多い。人工呼吸器による呼吸管理を行わないと，発症後2～5年で呼吸不全のために死亡に至ることがほとんどである。呼吸筋を含めた全身の筋萎縮および脱力にもかかわらず，知能などの高次脳機能や感覚はまったく保たれることが普通であり，ALSは神経疾患の中で最も過酷な疾患とされる。いわゆる神経難病の中でも「難病中の難病」といっても過言ではない。

　厚生労働省の特定疾患治療研究事業の対象疾患であり，同事業の臨床調査個人票によると全国8,500名余りの患者がALSに罹患しており，その数は年々増加している。現在までに有効な治療薬や治療法がほとんどないため，早期に病因の解明と有効な治療法の確立が求められる一方で，希少疾患であるゆえアカデミア発のトランスレーショナルリサーチによる創薬が必要とされている。

Abstract

　Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult-onset neurodegenerative disorder characterized by the death of upper and lower motor neurons. Approximately 20% of familial ALS cases are caused by mutations in the superoxide dismutase 1 (SOD1) gene. We generated rats that express a human SOD1 transgene with two different ALS-associated mutations and found that these rats develop remarkable motor neuron degeneration and paralysis. This rat model, because of the larger size of the animals as compared to ALS-affected mice, will facilitate studies involving manipulation of the cerebrospinal fluid (CSF) (e.g., implantation of intrathecal catheters for chronic therapeutic studies; CSF sampling) or spinal cord (e.g., direct administration of viral- and cell-mediated therapies).

　The hepatocyte growth factor (HGF) is one of the most potent survival-promoting factors for motor neurons. To examine its protective effect on motor neurons and its therapeutic potential,we administered human recombinant HGF (hrHGF) to the transgenic rats,by continuous intrathecal delivery,for 4 weeks from the onset of paralysis. Intrathecal administration of hrHGF attenuated motor neuron degeneration and prolonged the duration of the disease 62.7% compared with the contrast group. Our results indicated the therapeutic efficacy of continuous intrathecal administration of hrHGF in ALS rats. To explore the potential use of this treatment strategy in humans,we induced a contusive cervical spinal cord injury in the common marmoset,a primate,and then administered hrHGF intrathecally. The intrathecal administration of hrHGF promoted functional recovery. These projects have been supported by the "Super Special Consortium for Supporting the Development of Cutting-edge Medical Care" (tokku),a special program organized by the Cabinet Office of the Japanese government (research representative: Hideyuki Okano,M.D.,Ph.D.,Professor at Keio University).