ドーパミン受容体刺激剤（ET 495, CB 154）の基礎的および臨床的検討

EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDY ON THE DOPAMINERGIC RECEPTOR STIMULATING AGENTS

I．はじめに

　パーキンソニズムの主要な病態が黒質一線状体ドーパミン系（DA）ニユーロンの変性に基づく基底核の障害であることは既に周知の事実となつている。すなわち，このDA系の障害によつて，神経伝達物質であるDA濃度の減少がとくに線状体において引き起こされる結果，固縮，akinesiaあるいは振戦といつたパーキンソニズムの運動症状が発現するとされている^14,18,19）。従つて，線状体DA濃度を高める目的でL-Dopa療法が行なわれ，現在これがパーキンソニズムの治療の中心となつている。

　しかし，パーキンソニズムに対するL-Dopa療法には無効例が5〜10％の症例においてみられ^21,25），これらの無効例はいわゆるstriatal dopamine deficiency^14）といわれるDAの代謝障害に基づくものでないことも次第に解明されつつある。また，L-Dopaの効果が明らかであつても，胃腸症状その他の副作用が強く，十分な臨床効果のえられない症例も少なからず認められ，さらに長期投与の場合には効果が次第に減少する例や，また日内変動が著明となりup and down effectの出現する例も少なくない。これらL-Dopa単独療法により効果不十分の症例や副作用の強い症例に対してL-Dopaと末梢性脱炭酸酵素抑制剤の併用療法が試みられ，さらに良い効果がもたらされるようになつた。しかし，この併用療法においてもなお効果不十分の症例もあり，長期投与では効果の減退が現われる例もみられる。脳内DAの上昇を目的としてL-Dopaを投与する場合，その効果が十分にえられるためには脳内のDopa脱炭酸酵素やその補酵素であるビタミンB₆などの酵素活性が十分保たれており，さらにDA受容体も障害されていないことが前提となる。逆に，線状体におけるこれらの酵素活性あるいはDA受容体の障害が存在している場合，L-Dopaが無効であるとか，効果が不十分となる可能性が考えられる。Mones^21）は，　L-Dopa無効例や効果不十分の症例でも，L-Dopa投与後の血中Dopaと髄液中homovanillic acidの濃度は高くなることを明らかにし，脳内DA濃度は十分高く維持されていると考えられると述べており，DA合成酵素系の障害に起因すると思われるL-Dopa無効例や効果不十分の例は認められていない。

Piribedil (ET 495) and bromoergocriptine (CB 154), both acting directly upon dopaminergic re-ceptors, were experimentally studied in monkeys with resting tremor produced by unilateral lesion of mesencephalic ventromedial tegmentum.

The administration of ET 495 (0.5-3 mg/kg) resulted in a relief of the tremor for 3 to 5 hours in the monkeys with tremor. In some monkeys the administration of ET 495 (1-5 mg/kg) induced repetitive stereotyped involuntary movements of mouth, tongue and extremities. These movements were similar to those produced by the overdose of L-Dopa. The involuntary movements induced by ET 495 were increased when the monkeys were pretreated with small dose of L-Dopa. Haloperidol prevented the development of the involuntary movements.

CB 154 (4-8 mg/kg) diminished tremor in monkeys with resting tremor, and produced stereotyped involuntary movements which were similar to those in ET 495 and L-Dopa. The antitremorogenicaction and the induction of involuntary movements were enhanced in the activity and duration when the drug was administered once a day for a few days period.

Plasma dopa and dopamine levels did not change following the oral administration of ET 495 in a patient with Parkinsonism.

ET 495 was administered to 14 patients with Parkinson's disease. Ten of the 14 cases were benefited from the addition of ET 495. Tremor appeared more responsive than rigidity and akinesia. The overall antiparkinsonian efficacy of ET 495 was less than that of L-Dopa. These results suggest that ET 495 might be of therapeutic value in the patients with Parkinson's disease whose major symptoms, particularly tremor, were not well con-trolled with L-Dopa. Nausea and vomiting as the side effect were noted in 7 cases, and dyskinesias were observed in 5 cases.

Beneficial results were not obtained with CB 154 in Parkinsonian patients because of severe nausea and vomiting which were never eliminated by lower dosage of CB 154.