呼吸器領域におけるプロスタノイド研究の最新動向

The Recent Trend of Prostanoid Research in Respiratory Medicine

はじめに

　プロスタノイドは，プロスタグランジン(PG)とトロンボキサン(TX)より成る生理活性脂質である．細胞への生理的・病的刺激が加わると，活性化されたホスホリパーゼA₂(PLA₂)の作用により，細胞膜リン脂質よりアラキドン酸が遊離する．アラキドン酸は，いくつかの代謝経路により種々の酸化代謝物に転化されるが，最も調べられている系が，シクロオキシゲナーゼ(COX)系と5-リポキシゲナーゼ(5-LO)系である．前者からはプロスタノイドが生成され，後者からはロイコトリエン(LT)と5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5-HETE)が生成される(図1)．

　COXには，2つのアイソザイム(COX-1，COX-2)があり，COX-1は構成酵素であり，ほとんど全ての臓器や組織で発現して各組織の恒常的機能発現に関与するのに対し，COX-2は誘導酵素であり，通常は発現せずに種々のサイトカインなどの刺激によって必要時に発現し，炎症反応に中心的役割を果たしたりする．例えば，胃粘膜において発現している酵素は主にCOX-1であり，PGの胃粘膜恒常性の維持に寄与していると考えられるが，従来の多くの非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drugs；NSAIDs)は，COX-1，COX-2の両者を阻害するため，抗炎症効果のみならず，胃粘膜病変などの副作用が生じた．近年は，COX-2のみを選択的に阻害するNSAIDsの開発によって抗炎症作用を持ち，かつCOX-1阻害を介したものと思われる胃腸障害の副作用を少なくすることが可能となった．

　プロスタノイドは，アラキドン酸からCOXの作用によりPGH₂へ代謝された後，各プロスタノイドに特異的な合成酵素によって生成され，細胞外へ放出される(図1)．放出されたプロスタノイドの半減期は極めて短いため，その作用は合成された局所で作用すると考えられ，標的細胞の表面にある各プロスタノイドに特異的な受容体を介して発揮される．それらはPGD，PGE，PGF，PGI，TXに対する各受容体であるDP，EP，FP，IP，TPより成り，さらにEPに対しては，EP1，EP2，EP3，EP4の４種類のサブタイプが存在する．これまで，プロスタノイドは全身の種々の臓器や組織で多彩な作用を示すことが証明されてきたが，その役割や意義はまだ未解明の点も多かった．しかし近年，当研究室において，遺伝子ターゲッティング法によって各プロスタノイドの受容体を欠失するノックアウトマウスが作製され，疼痛，炎症，アレルギー，免疫，分娩，骨代謝などにおけるプロスタノイドの生理的および病態生理的役割が解明されつつある^1）．肺においても，まだ詳細は不明の点は多いが，いくつかの呼吸器疾患に関わっていることが明らかとなっている．

　本稿では，その代表的な疾患である気管支喘息，肺高血圧症，肺線維症に関して，プロスタノイドを中心としたアラキドン酸代謝物の果たす役割について述べてみたい．