プロスタノイド受容体と肺線維症

Prostanoid Receptors and Pulmonary Fibrosis

はじめに

　肺線維症は，組織の炎症，傷害に続く修復過程において，炎症細胞浸潤，線維芽細胞の増殖，コラーゲンなどの細胞外基質(ECM)蛋白の過剰蓄積を特徴とする．これらの変化の結果として，非可逆的な肺構造や機能の破壊が起こり，肺の硬化，拘束性換気障害，ガス交換の低下などがみられる．

　特発性肺線維症(IPF)は，厚生労働省の指定する特定疾患として国の難病に指定される特発性間質性肺炎のうち，最も頻度の高いものである．主に中高年に発症し，徐々に進行する労作時呼吸困難や乾性咳嗽を主訴とする疾患で，慢性経過で拘束性換気障害が進む．平均5年くらいの臨床経過で，高度な肺の線維化による呼吸不全，急性悪化，肺癌，感染症などの合併症のために，予後不良の経過をとる．診断後の5年生存率は20～40%，中間生存期間は2～4年(平均3年)程度である．喫煙や生活環境での粉塵吸入が危険因子であるが，詳細な機序は明らかではない．治療には，ステロイド薬や免疫抑制剤などの抗炎症薬が使用されているが効果は乏しく，特に抗線維化を標的とした治療が望まれており，最近はピルフェニドンのような新規薬剤の効果も報告され¹⁾，臨床現場で使用され始められているが，早急な対策治療が求められる疾患である．

　ブレオマイシンの経気管投与が肺線維症の動物モデルとして頻用されてきた²⁾．このモデルを用いた過去の実験から，線維化にはtransforming growth factor(TGF)-βが最も重要な役割を果たすと考えられ³⁾，それは臨床的に肺だけではなく他の臓器の線維化でも共通して実証されてきた⁴⁾．しかし，ブレオマイシン誘導肺線維症モデルにおいて，TGF-β系を，その中和抗体⁵⁾，可溶性受容体⁶⁾，あるいはTGF-βの阻害物質であるSmad7をアデノウイルスによって遺伝子導入すること⁷⁾などで遮断しても，線維化は必ずしも完全に抑制できなかった．これらは，TGF-β以外にも線維化に寄与する重要なmediatorが存在しうることを示唆している．しかも，TGF-β系を遮断したブレオマイシン誘導肺線維症マウスでは，確かに線維化は抑制されたが，肺の炎症は逆に悪化することが示されており³⁾，TGF-βには線維化促進効果と同時に炎症調節効果がある．TGF-βのその線維化と炎症への相反する効果を鑑みると，肺線維症に対して必ずしもこの系のみを治療標的とするのではなく，新規の線維化促進系を見出すことが必要と考えられた．

　そのなかでわれわれは，プロスタノイドに着目し，プロスタノイド受容体欠損マウスをブレオマイシン誘導肺線維症に使用して，その役割を検討した．本稿では，特に新規に発見した線維化促進脂質のプロスタグランジン(PG)F_2αとその受容体FPのシグナル⁸⁾を中心に概説する．