癌化学療法の分子メカニズム

Molecular Mechanism of Cell Death Induced by Chemotherapeutic Agents

はじめに

　抗癌剤による化学療法は，手術，放射線治療と並んで癌治療の3本柱の1つである。抗癌剤は主として，増殖の盛んな細胞を攻撃の標的にするとされているが，その効果は予想が難しく，奏効しない腫瘍も多くある。また，正常細胞への影響によって起こる副作用は，治療を受ける患者を苦しめQOL低下につながる。最悪の場合，副作用が契機となり死に至るケースや，副作用が強く抗癌剤治療を断念せざるを得ないケースもあり，現在行われている化学療法は決して満足のいく治療法とは言えない。

　こうした問題を解決する目的で，癌の発生や維持に関わる分子やそれらの分子を連携するシグナルを標的とした薬剤，いわゆる“分子標的薬”の開発が進んでいる。今後，多くの抗癌治療薬は分子標的薬に転換していくと考えられるが，古くから使用されているDNA損傷性薬剤，分裂期作動性薬剤，代謝拮抗薬などの薬剤は今もなお，多くの腫瘍治療において中心的な役割を果たしている。しかし，このような従来型抗癌剤は，癌細胞と正常細胞に対する殺細胞効果や増殖抑制作用を比較するアッセイ系で開発されたものがほとんどであり，その正確な作用機構は実は把握されていない。

　多くの従来型抗癌剤や放射線による抗腫瘍治療は，癌細胞がチェックポイントに障害を持つという性質を期せずして利用したものであることが最近の分子生物学的解析によってわかってきた。抗癌剤がどのようなメカニズムで抗腫瘍効果を発揮しているか，癌細胞と正常細胞とで感受性の差を引き起こす要因は何か，また抗癌剤が奏効する癌と耐性を示す癌では何が違うのかなどを把握することは，現在使用している抗癌剤をより効果的に使ううえでも，今後新しい薬剤を開発するうえでも重要である。

Abstract

　Cells maintain their homeostasis by checkpoint mechanisms that exist at each phase of the cell cycle.　Impairment of the checkpoint mechanisms induces DNA mutation and asymmetric segregation of chromosomes,which result in genomic instability,leading to malignant cell transformation.　DNA-damaging agents,which are still the first-line chemotherapeutic drugs for various cancers,have recently been demonstrated to induce death in cancer cells alone just because these cells have abnormalities in their checkpoint mechanisms.　The mitotic checkpoint,in particular,has been found to play a key role in the drug-induced cell death.　An understanding of the molecular mechanisms of chemotherapy will enable us to use conventional drugs more appropriately for cancer treatment.