悪性神経膠腫に対する分子標的療法

Molecular-targeted Therapy for Malignant Glioma

はじめに

　原発性悪性脳腫瘍の中でも神経膠腫は80％近くを占める。神経膠腫は病理組織学的に4つのグレードに分類され（World Health Organization: WHO分類），悪性神経膠腫は悪性星細胞腫（anaplastic astrocytoma: WHO grade Ⅲ）と神経膠芽腫（glioblastoma multiforme: WHO grade Ⅳ）に分類される。悪性星細胞腫の平均生存期間は2～3年，神経膠芽腫のそれは1～2年とされている^1）。悪性神経膠腫に対しては手術，放射線，化学療法などの集学的治療法が行われている。近年，化学療法薬テモゾロマイドがわが国でもようやく認可となり，標準治療が変化しつつあるが，ほとんどの症例は再発ないし再増大をきたす^2）。多くの化学療法薬による臨床試験が行われてきたが，その効果は乏しく，再発例に対する治療後の6カ月無増悪生存率（PFS-6）は神経膠芽腫では15％以下，悪性星細胞腫では31％以下とされている^3）。このように，その治療成績はいまだ十分な改善がみられず，有効な治療法の開発が熱望されている。

　一方で，近年のゲノム医学の急速な発展とあいまって，悪性神経膠腫の分子生物学的異常の解明から治療法の開発を目指す研究が少しずつではあるが進歩しつつあり，腫瘍の分子病態異常に応じた個別化分子標的療法の選択が主流となりつつある。分子標的治療の概念は広い意味では遺伝子治療，抗血管新生阻害薬，抗体療法，低分子量薬，short interfering RNA（siRNA）などが含まれる（Table1）。近年の癌の薬物療法においても，分子標的薬剤が急速に臨床導入され，癌の薬物療法は高度に専門化し多様化しつつある。悪性神経膠腫の薬物療法においても，欧米では新規の分子標的薬の臨床開発が急速に進展しており，わが国においてもごく近い将来には，これらの薬剤を中心とした診療が行われるようになることが予想される。

　今回，神経膠腫に対する分子標的治療，特に抗体療法・低分子量薬を中心とする新しい治療戦略に焦点を絞り概説する。

Abstract

　Over the past decade, molecular-targeted therapies have been added to cytotoxic and anti-endocrine drugs in the treatment of cancer, with an aim to target the molecular pathways underlying the carcinogenic processes and maintaining cancer phenotypes.　Success with some of these agents has suggested that identification and validation of the drug target is the starting point to the route of development of active, safe, and effective drugs.　The main molecular targets employed for the development of anticancer drugs are cell surface receptors, signal transduction pathways, gene transcription targets, ubiquitin-proteasome/heat shock proteins, and tumor microenvironment components (especially, antiangiogenic agents).　In this paper, we review the development of the main molecular targeted non-cytotoxic agents investigated in glioma, highlighting lessons derived from the development of these novel drugs and proposing new horizons for the clinical development of molecular-targeted therapies.

(Received: June 19,2008,Accepted: October 21,2008)