カルシウム感知受容体を標的とした薬剤の薬理学的特性－シナカルセト塩酸塩のallosteric modulatorとしての特長－

Parathyroid Hormone. Pharmacological characteristics of drugs targeted on calcium-sensing receptor.－properties of cinacalcet hydrochloride as allosteric modulator－

　カルシウム感知受容体（CaSR）にアロステリックに作用し，PTH分泌を抑制する化合物をcalcimimeticsと称し，PTH分泌を促進する化合物をcalcilyticsと称する。Calcimimeticsであるシナカルセト塩酸塩（シナカルセト）は世界で初めて実用化されたGタンパク質共役受容体に対するallosteric modulatorである。シナカルセトは，生体内リガンドであるCa2＋の生理作用を修飾するのみで，高い選択性と安全性を有し，pharmacological chaperones（pharmacoperones）として働くことによりCaSR発現を増加させる。シナカルセトの副作用である上部消化管障害は，消化管に発現するCaSRに対するCa2＋およびアミノ酸の生理作用を増強した結果と考えられる。Calcilyticsは残念ながら効果不十分により骨粗鬆症領域での開発は中止されたものの，CaSRの活性型異常症，喘息，特発性肺動脈性肺高血圧症に対する効果が期待されている。

　Calcimimetics act as positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor（CaSR）， thereby decreasing parathyroid hormone（PTH）secretion from the parathyroid glands. On the other hand, negative allosteric modulators of the CaSR with stimulatory effect on PTH secretion are termed calcilytics. The calcimimetic cinacalcet hydrochloride（cinacalcet）is the world's first allosteric modulator of G protein-coupled receptor to enter the clinical market. Cinacalcet just tunes the physiological effects of Ca2＋，an endogenous ligand, therefore, shows high selectivity and low side effects. Calcimimetics also increase cell surface CaSR expression by acting as pharmacological chaperones（pharmacoperones）．It is considered that the cinacalcet-induced upper gastrointestinal problems are resulted from enhanced physiological responses to Ca2＋ and amino acids via increased sensitivity of digestive tract CaSR　by cinacalcet. While clinical developments of calcilytics for osteoporosis were unfortunately halted or terminated due to paucity of efficacy, it is expected that calcilytics may be useful for the treatment of patients with activating CaSR mutations, asthma, and idiopathic pulmonary artery hypertension.